近日，根据本周日在一次重要医学会议上公布的数据，礼来公司开发的降脂药物Lepodisiran在中期试验中以最高剂量显著降低了遗传性心脏病风险因子的水平。相关成果同时发表于NEJM上。
试验结果表明，在单次400毫克剂量后，与安慰剂组相比，在6个月内将脂蛋白(a)（Lp(a)）水平平均降低了93.9%。试验中400毫克剂量组有72名患者，安慰剂组69人。6个月后再次注射400毫克，参与者12个月内Lp(a)水平平均降幅接近95%。未报告与药物相关的严重不良事件。
与可通过饮食和他汀类药物控制的指标LDL不同，目前尚无获批的Lp(a)靶向疗法，且患者普遍缺乏认知。
Lp(a)升高会显著增加心脏病发作、中风、主动脉瓣狭窄和外周动脉疾病风险。全球约20%人口（约14亿人）存在Lp(a)升高，其中非裔人群风险最高。但目前无针对性疗法，患者依赖他汀类药物控制其他血脂指标（如LDL），但这对Lp(a)无效。
目前在Lp(a)靶向疗法的赛道中，礼来、诺华、安进均有布局，默沙东也通过项目授权许可入局。
礼来的Lepodisiran给药频率是一个月一次，在II期临床试验中，Pelacarsen（80mg/月皮下注射）使患者的Lp(a)水平平均降低80%，然而，不知为何原本预定在2025年读出的III期临床数据被延长到了2026年上半年。这一拖延倒是使得目前市场并不看好Pelacarsen的表现，对于Lp（a）到底能为心脏病发作带来多少益处也尚有疑问。
安进的siRNA疗法Olpasiran倒是Lepodisiran目前看来较为强劲的竞争对手。Olpasiran给药频率是3个月或6个月，2023年的II期临床数据显示，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，每12周（3个月）注射一次中/高剂量Olpasiran，36周后Lp(a)水平降低95%以上。Olpasiran同样预计于2026年出结果。
诺华（Novartis）的Pelacarsen（原名TQJ230）是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，通过与LPA基因的信使核糖核酸（mRNA）结合，选择性切割Apo(a)的mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白，从而减少Lp(a)的合成。在II期临床研究中，Pelacarsen显著降低了Lp(a)水平，最高剂量组患者的Lp(a)水平降低了80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以。目前，Pelacarsen正在进行III期临床试验。
对比而言，礼来的Lepodisiran的给药频率如上文所述是6个月一次，单次降幅（93.9%）和 长期持久性（12个月维持近95%） 数据表现更好，尤其优于需1个月一次频繁给药的ASO疗法（如pelacarsen），但临床进展相对较慢。除了Lepodisiran作为注射型的布局外，礼来同步开发了口服小分子Lp(a)抑制剂Muvalaplin形成“注射+口服”双管线布局。同时布局口服和注射型可以更好地涵盖不同类型的患者。
除了上述提要的在研疗法之外，3月25日，默沙东上周与恒瑞医药签署协议，合作开发Lp(a)口服药HRS-5346也是未来潜在黑马之一。根据双方敲定的协议条款，恒瑞医药将 HRS-5346 在大中华区以外的全球范围内，进行开发、生产以及商业化的独家权利有偿授予默沙东。不过，该交易的最终成功与否，取决于能否顺利获得美国《哈特 - 斯科特 - 罗迪诺反托拉斯改进法》项下的批准，以及能否满足一系列其他惯常交易条件。按照目前的计划，该交易预计于 2025 年第二季度完成交割。
总的来说，Lepodisiran的开发历程体现了PCSK9靶向药之后，在心血管领域的探索靶点，其III期临床的疗效可能影响未来降脂药物市场格局，未来可能有PCSK9+Lp(a)的联合应用场景。
内容合作 ：阿杰 13051235100
