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新机制、新靶点、新希望
撰文：小黄
我国成人糖尿病患病率高达12.4%，糖尿病已成为严峻公共卫生问题[1]，且其发病机制复杂，核心在于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。当前的治疗方案虽有一定效果，但仍存在局限性，亟需新的治疗方法。
而近日，Science上的两篇新研究为我们揭开了糖尿病新的发病机制，这可能为治疗2型糖尿病带来新的靶点、新的方案。一起来看看吧。
1
ADM竟会“搅乱”内皮胰岛素抵抗？
肥胖与2型糖尿病之间存在密切联系，而胰岛素抵抗是这一疾病的核心特征。在探究两者关系过程中，研究人员发现ADM（肾上腺髓质素，一种在肥胖人群和小鼠中血浆水平升高的激素）在肥胖相关的胰岛素抵抗中扮演了关键角色[2]。其通过激活蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），抑制了胰岛素受体在血管内皮细胞中的磷酸化，从而导致胰岛素信号传导受阻。
图1 肾上腺髓质素诱导的内皮胰岛素抵抗介导肥胖相关糖尿病
研究人员通过开展体外实验和体内实验，发现：
表1：实验流程与核心发现
*注：敲低：利用RNA干扰技术，降低细胞或生物体内特定基因的表达水平
肾上腺髓质素抑制胰岛素信号传导：在人类内皮细胞中，肾上腺髓质素通过PTP1B介导的去磷酸化作用，抑制了胰岛素受体的活性；
肥胖小鼠的实验：在肥胖小鼠中，缺乏内皮细胞肾上腺髓质素受体的小鼠表现出更高的胰岛素敏感性和更好的肌肉灌注；
肾上腺髓质素与PTP1B的关系：肾上腺髓质素通过PKA增加了PTP1B的活性，进而抑制了胰岛素受体的磷酸化。
研究表明ADM在肥胖相关胰岛素抵抗中的关键作用，并提出可通过抑制ADM信号通路来治疗2型糖尿病。
2
胰岛β细胞线粒体损伤，或是胰岛素分泌功能障碍的重要原因
美国密歇根大学团队发现线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量（ATP），而糖尿病患者的关键代谢细胞（如胰腺β细胞、肝细胞）中线粒体功能普遍受损，导致能量供应不足和细胞功能障碍[3]。
图2 逆行线粒体信号转导控制代谢组织的身份和成熟度
研究人员通过基因敲除模型，人类胰岛研究和药物干预实验发现：
基因敲除模型：通过在小鼠β细胞中敲除线粒体质量控制相关基因（如CLEC16A、TFAM、MFN1/2），发现这些细胞逐渐失去成熟标志物（如胰岛素、GLUT2），转而表达未成熟细胞蛋白（如ALDH1A3）；
人类胰岛研究：糖尿病患者的胰岛β细胞中，线粒体DNA含量减少，基因表达异常，且自噬能力下降；
药物干预：使用药物ISRIB（整合应激反应抑制剂）抑制整合应激反应（ISR）通路后，受损的β细胞能重新恢复成熟表态和功能，血糖控制改善。
胰岛β细胞线粒体损伤是胰岛素分泌功能障碍的重要原因，会引发细胞内能量失衡，失去分泌胰岛素能力。但令人惊喜的是，使用ISRIB药物阻断应激反应，可使肥胖小鼠β细胞四周内恢复胰岛素分泌功能，血糖控制正常。这表明糖尿病治疗可从修复受损细胞功能着手，而非仅依赖补充胰岛素。
小结
虽然糖尿病形式目前仍很严峻，但更多新的机制和新的靶点正在被发现，随着科研深入和多学科合作，未来糖尿病治疗有望取得更好的收获。
参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会. Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Diabetes (2024)[J]. Chinese Journal of Diabetes Mellitus, 2025, 17(1):1-139. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705.
[2]Cho H, Lai CC, Bonnavion R, et al. Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science. 2025;387(6734):674-682. doi:10.1126/science.adr4731
[3]Walker EM, Pearson GL, Lawlor N, et al. Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues. Science. Published online February 6, 2025. doi:10.1126/science.adf2034
责任编辑丨小林
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