前言
近年来，结直肠癌的发病率呈逐渐上升的趋势，大多数结直肠癌来源于腺瘤，随后从癌前病变到早期癌症，再到晚期，呈现出不同的生物学和临床特征。当结直肠癌转移时，常常首先侵犯肝脏和肺部。因此，早期明确诊断并精准干预治疗是改善结直肠癌患者预后及延长其生存时间的关键1。本文通过分享一例升结肠癌和横结肠癌伴肝和淋巴结转移的患者，通过采用贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案/FOLFIRI方案（含左亚叶酸钙），最终实现临床获益的病例，旨在为临床诊疗提供更多富有启发性的治疗案例和交流宝贵的治疗经验。
患者病例
基本情况
主诉：患者女性，59岁，2023年9月患者自觉肝区疼痛加重，故就诊于中山大学附属第一医院贵州医院。
治疗史：2022年10月，患者因“大便习惯改变2月余”就诊于当地医院肛肠外科。2022年11月，患者就诊于四川大学华西医院，完善“肝占位穿刺术”，术后病理提示：腺癌，考虑肠道来源。
现病史：大便次数增多，偶为稀糊样便，无便血，NPS 0分。查体：KPS 90，右侧腹部轻度压痛。肛门指诊：肛门口1cm处扪及柔软痔团。糖尿病病史1年余，口服二甲双胍降糖治疗。个人史：无吸烟，有饮酒史。饮食以高脂、红肉为主，蔬果较少。日常多久坐。
辅助检查
CT检查：升结肠占位，周围淋巴液渗出改变；右半横结肠局部肠壁增厚，肝脏见多发占位。
实验室检查：CEA：177.43ng/ml；CA199：88.23ng/ml。血常规、生化、心电图均未见明显异常。
影像学检查：
图1. 影像学检查结果
肠道活检（横结肠）：送检横肠粘膜高级别异形增生，升结肠部分区域癌变-腺；横结肠及升结肠取材组织浅，不明深部浸润情况。
图2. 肠道活检结果
肝穿刺病理会诊：CK（+），CDX-2（+），CK7（-），Ki-67（约70%+），结合免疫组化及形态学，考虑倾向结肠腺癌肝转移。
图3. 肝穿刺病理会诊结果
基因检测（肝穿刺病理）：
NRAS Exon-3突变
微卫星不稳定性检测：MSS型
UGTIA1 (TA)7/(TA)7
病理分期依据:
横结肠/升结肠影像学似见侵透肌层——T3
肠周未见转移淋巴结——N0
肝内多发转移、腹膜后多发淋巴结转移——M1b
临床诊断
升结肠腺癌，癌侵透肌层，肝内多发转移、腹膜后多发淋巴结转移cT3N0M1b IVB期
横结肠腺癌，癌侵透肌层，肝内多发转移、腹膜后多发淋巴结转移cT3N0M1b IVB期
治疗经过
2023年6月2日-2023年12月4日，予6个周期的靶向治疗+化疗：贝伐珠单抗（5mg/kg）+mFOLFOX6方案[奥沙利铂（85mg/m2）、亚叶酸钙（400mg/m2）、氟尿嘧啶（400mg/m2或2400mg/m2）]。予PEG-rhG-CSF升白细胞预防性治疗。
第2个周期疗效评价：CEA：177.43ng/ml降低至14.15ng/ml；CA199：88.23U/ml降低至39.34U/ml。总体病灶较前缩小，疗效评价为PR。
图4. 治疗前（左）vs 治疗2个周期后（右）的结果
第4个周期疗效评价：CEA：14.15ng/ml降低至7.20ng/ml；CA199：39.34U/ml上升至40.09U/ml。病灶较前缩小，疗效评价为PR。
图5. 治疗2个周期后（左）vs 治疗4个周期后（右）的结果
第6个周期疗效评价：CEA：7.20ng/ml降低至6.97ng/ml；CA199：40.09U/ml降低至32.96U/ml。病灶较前明显缩小，疗效评价为PR。建议患者行“贝伐珠单抗+卡培他滨”维持治疗，但患者因个人原因未接受治疗。
图6. 治疗4个周期后（左）vs 治疗6个周期后（右）的结果
2024年4月15日复查影像学结果显示肝转移病灶较前明显增大，CEA：178.22ng/ml，CA199：98.26U/ml。予贝伐珠单抗（5mg/kg）+FOLFIRI方案[伊立替康（150mg/m2）、左亚叶酸钙（200mg/m2）、氟尿嘧啶（400mg/m2或2400mg/m2）]联合治疗。
第2个周期疗效评价：CEA：16.31ng/ml；CA199：40.44U/ml。疗效评价为PR。
图7. 2024年4月15日（左）vs 2024年6月21日（右）的影像学结果
图8. CEA和CA199水平随时间变化的结果
病例小结
本例患者被诊断为升结肠癌和横结肠癌，伴肝内多发转移及腹膜后多发淋巴结转移，患者因肝区疼痛加重就诊。入院后，给予贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案化疗，经4个周期治疗后，疗效评估为PR，病灶较前缩小。患者继续原方案治疗至6个周期，疗效持续PR，但因个人原因，后续未接受维持药物治疗。数月后复查影像学结果显示肝转移灶较前明显增大，遂行二线治疗，予贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案化疗，2个周期后疗效评估为PR。
本例患者病情复杂，升结肠和横结肠存在多个肿瘤病灶，同时伴有肝转移和腹膜后淋巴结转移，且存在NRAS突变。在治疗过程中，患者对化疗联合靶向治疗方案有较好的应答，目前患者仍在继续治疗中，期待其能从治疗中持续获益。
总结与思考
目前，结直肠癌仍然是严重威胁我国乃至全世界人民生命健康的重要恶性肿瘤，且是世界癌症相关死亡的主要病因，尽管早期筛查改善了患者5年生存率，但仍有超过25%的患者确诊时已处于晚期，而这类出现远处转移的结直肠癌患者预后仍然不容乐观，5年总生存率仅有12.5%，因此对于这类结直肠癌患者如何制定行之有效的治疗方案已成为各国临床工作者关注的重点2。本例患者确诊为升结肠癌和横结肠癌，初始治疗采用贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案，经治疗后，疗效评价为PR。后续未接收维持治疗，复查显示肝转移病灶较前明显增大（2024年4月），给予贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗，经治疗后，疗效评估均为PR。
结肠癌患者早期通常无明显症状，确诊时已处于晚期，丧失了最佳手术治疗时机，故化疗成为了晚期结肠癌的主要姑息治疗手段3-4。目前，临床上化疗多采用奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙的联合治疗方案，其中，亚叶酸钙以混旋体形式存在，分为右亚叶酸钙和左亚叶酸钙，但左亚叶酸钙起主要作用。左亚叶酸钙属于手性药物，是亚叶酸钙的对应异构体，两者亚叶酸钙相同，但左亚叶酸钙用药剂量是亚叶酸钙的50%时，即可产生相同的治疗效果5。此外，左亚叶酸钙可增强5-氟尿嘧啶（5-FU）抑制肿瘤细胞DNA合成的作用，通过与５-FU的代谢产物形成稳定的三重复合物，抑制DNA合成，从而提高5-FU的疗效3,6。真实世界研究显示，左亚叶酸/5-FU同时持续输注方案较传统序贯给药，可以显著延长转移性结直肠癌患者的中位无进展生存期7.5个月，延长中位总生存期4.3个月，且不增加安全性风险7。本例患者经贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案/FOLFIRI方案（含左亚叶酸钙）治疗后，延缓了疾病进展，达到了PR。未来，相信有更多结直肠癌患者能够从联合治疗中持续获益，提高生活质量，并延长生存期。
专家简介
- 黄思成 医生 -
贵州医科大学附属医院贵安医院
主治医师、硕士
擅长：消化道肿瘤、泌尿系肿瘤及软组织恶性肿瘤的放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗。
发表北大核心一篇，SCI论文一篇
参考文献：（向上滑动阅览）
1. 陈璐,杨静,祁晓星,姬海利,王占孔,郭浩.FOLFIRI标准化疗方案联合不同剂量贝伐单抗治疗对晚期转移性结直肠癌近、远期疗效及毒副反应分析.罕少疾病杂志,2024,31(11):98-99.
2. 饶佳伟,陈创奇.晚期结直肠癌免疫治疗现状与挑战.消化肿瘤杂志（电子版）,2024,16(3):284-290.
3. 石磊,付晓伶,张珏.伊立替康联合5-氟尿嘧啶和左亚叶酸钙治疗晚期结肠癌临床评价.中国药业,2019,28(6):47-49.
4. 胡荣臻,张莉,刘慧革.贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性.癌症进展,2023,21(24):2703-2706.
5. 石蔚.注射用左亚叶酸钙联合治疗晚期胃癌和结直肠癌的临床疗效.医学理论与实践,2017,30(19):2872-2873.
6. 高亚杰,关小倩,杨海林,张阳,欧阳学农,杨建伟,陈焰,徐建明,赵宣良,王宝成,刘文超,张贺龙,南克俊,王湘辉.注射用左亚叶酸钙联合治疗晚期胃癌和结直肠癌的Ⅱ期临床研究.临床肿瘤学杂志,2009,14(1):47-50.
7. Romano FJ, Barbato C, Biglietto M, et al. Folinic acid in colorectal cancer: esquire or fellow knight? Real-world results from a mono institutional, retrospective study. Oncotarget. 2021 Feb 2;12(3):221-229.
编辑：Selina
审校：Selina
排版：Yian
执行：Faline
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