作者:奶树
编辑:蝌蚪
全球化时代,人类的每一次呼吸都与病毒产生微妙的进化博弈,从1918年就开始的大流感疫情,到如今季节性频发的人流感,和暗流涌动的禽流感。在这场延续百年的分子战争中,流感病毒以单链RNA的极简结构,演化出令世界惊叹的生存战略。
在科学家对抗流感的武器库中,疫苗显然是最重要的手段,且没有之一。它不仅是免疫盾牌,更是破解病毒进化密码的生物工程艺术。
很显然,这势必会是一场持久战——疫苗与流感病毒的对抗,已经持续了一百多年。
人类与流感病毒的「免疫军备竞赛」
1918年大流感造成全球5%人口(2000-5000万人)死亡,在这场灾难中已经有研究者尝试制作能发挥作用的疫苗。
可惜的是,因为病毒还未被发现,他们的研究方向完全错误。
“药剂师们尝试了他们所知道的一切、所听说过的一切方法,从古老的放血疗法到输氧,再到开发新的疫苗和血清(主要针对我们所说的流感嗜血杆菌 ——这个名字源于它最初被认为是病原体——以及几种肺炎球菌)。只有一种治疗措施,即把康复患者的血液输入新的患者体内,取得了一点成功的迹象。”
这段时期科学家们误认为流感嗜血杆菌是流感的病因,并以“流感”给它命名,可惜它与流感基本没有关系。
直到1933年,随着流感病毒被分离出来,确认流感病毒就是大流感的病因,才有了流感疫苗的开发。最早的实验阶段主要通过“灭活”这个相对原始的方法来开发疫苗,并在二战时就开始投入使用。
此时科学家发现,他们面对的是一个演化诡谲的敌人——其表面蛋白HA(血凝素)和NA(神经氨酸酶)的突变速率,比人类DNA快10万倍。
流感病毒结构
流感病毒的两种进化策略: 抗原漂移 流感病毒的HA/NA蛋白为逃避免疫攻击持续微量变异,尤以HA1结构域最显著。其氨基酸变异受免疫选择压力驱动,在进化树上呈现"仙人掌形":主干为优势突变株,侧枝为被淘汰毒株。需注意,全基因组研究揭示病毒进化并非仅HA1线性变异主导。 重排机制 流感病毒基因组由8个片段构成。多病毒共感染时可交换基因,产生全新组合。历史大流行(如1957年H2N2、1968年H3N2)均与此相关。重排既能引发大流行,也影响季节性传播与疫苗设计,但其发生频率与抗原"簇跳跃"的因果关系尚不明确。
凭借RNA聚合酶低纠错能力实现的「超速进化」,流感病毒迫使疫苗开发者陷入持续的“攻防战”,疫苗的研究也经常受到挫折——研究者们总是拿捏不准,到底应该对哪种类型的流感病毒设计疫苗。即便是新研发的疫苗,没过两年就不再有效了。
直到流感病毒检测系统的建立,流感疫苗研发才迎来了转机。
疫苗升级背后的「病毒动态博弈」
1947年欧洲爆发的惨烈流感疫情,彻底暴露了人类侦测病毒能力的薄弱。这场公共卫生危机催生了一个划时代的防疫体系——在联合国世卫组织主导下,全球流感监测网络(GISRS)在这一年埋下火种。
1948年,首个世界流感中心于伦敦国家医学研究院落成,38个区域监测节点如同精密仪器上的齿轮,开启了跨大洲的病毒追踪协作。
经过四年的高效运转,这个体系在1952年正式进化为全球流感监测和应对系统(GISRS)。这个覆盖全球127个国家和地区(人口覆盖率达91%)的病毒预警网络,每年处理数百万份呼吸道样本检测。从伦敦到东京,从开普敦到里约热内卢,数百家合作实验室宛如星链般编织起病毒监测天网,持续捕捉流感病毒的演化轨迹。
该系统的强大预警能力在历次大流行中得到验证:1957年亚洲流感、1968年香港流感和2009年H1N1甲流三次全球疫情中,GISRS都率先锁定病毒变异关键位点。
更令人惊叹的是,这个为流感打造的监测系统在非流感疫情中同样大显身手——2003年SARS病毒、2012年MERS冠状病毒的基因解码,背后都有其技术储备的支撑。
为让疫苗研发跑赢病毒变异,GISRS建立了独特的"病毒猎场"机制:每年从十万株病毒序列中筛选候选株,采用创新的雪貂抗原图谱模型进行预判。这种生物预测法将疫苗株匹配准确率从1970年代的40%提升至当前的80%。2023年北半球四价疫苗组合(H1N1+H3N2+Victoria+Yamagata),正是这套机制的精准产物。
在全球实验室联动体系支撑下,世卫组织自1999年起建立"双轨道"疫苗研发机制,每半年为南北半球量身定制免疫方案。这个每年两次的"疫苗预言",凝聚着全球病毒学家对上百种变异株的博弈推演。
经过七十年迭代进化,这张用科学编织的监测网络,仍在为人类与病毒的竞速赛提供关键助力。
未来疫苗:「精确制导武器」的曙光
现有流感疫苗多瞄准HA蛋白与NA蛋白形状多变的"头部",这相当于和病毒玩打地鼠游戏。虽然头部区域容易引发强烈免疫反应,但它的易变特性让疫苗总是落后病毒突变半步。
那有没有可能可以开发出一种新的流感疫苗,可以一劳永逸,超越病毒的进化速度,一举战胜病毒呢?
美国国立卫生研究院新近绘制了决胜路线图:理想的通用疫苗需同时达成四维目标——
●实现75%以上的保护率;
●覆盖所有年龄层;
●对两大流感组别(甲流和乙流)都有防御效果;
●维持至少1年效力。
针对流感病毒抗原的几种疫苗设计思路
要达到这些严苛标准,科学界正从多个维度突破:
维度一:锁定进化盲区
科研团队发现,当病毒忙于变换头部形态时,相对稳定的茎部(俗称"脖子")就会暴露出保守位点。基于此,科学家创造出"变形金刚疫苗":通过嵌合多个病毒亚型的头部结构(上图A),迫使免疫系统将注意力集中在脖子部位。更有团队引入糖基化“装甲技术”(上图C),巧妙遮盖头部抗原位点,让脖子部位的特异性抗原无处可藏。
维度二:数学建模狙击
借助30万组HA蛋白数据,科学家构建出跨越时空的"共识序列"疫苗(上图D)。即以统计学方法推演出流感病毒的"终极形态",提前布局广谱防御网。
宾州大学团队更创造性地将来自不同进化枝的微共识序列制成"鸡尾酒疫苗",并在小鼠实验中展现出超90%的交叉保护率。
维度三:mRNA技术破局
新冠疫苗的成功让mRNA技术成为新宠。首个针对H10N8/H7N9的mRNA流感疫苗也展现出惊人潜力,在临床试验中引发近乎完美的中和抗体反应。
更令人振奋的是,哈佛团队开发的"20合1"mRNA疫苗,用单个配方覆盖所有已知流感亚型,成功保护实验动物抵御不同谱系病毒的袭击(上图E)。
尽管距离完美疫苗尚有距离,但生物医学的跨界融合正在瓦解流感病毒的进化优势。当保守位点识别、反向疫苗学、人工智能预测等技术形成合力,或许就在下个十年,人类终将打破这场持续百年的疫苗追逐赛。
高危人群:那些与生俱来的「免疫代差」
尽管全球科学家正在攻关通用型流感疫苗,但现阶段每年更新的三价/四价疫苗仍是抵抗病毒侵袭的最佳武器。
值得警惕的是,我国流感疫苗接种率始终处于低位。2024年全国生产的8000万剂疫苗中,超过三分之一(约3000万剂)因失效报废,这也暗示了我国流感疫苗的普及远低于预期——绝大多数人没有及时接种流感疫苗。
因此,结合我国的流感疫苗接种指南,我们这里也给大家总结几类需要格外注意,务必在每年流感季前一个月接种疫苗的人群(大约是每年9-10月份):
● 60岁以上老年人(住院风险升高15倍)
● 6-59月龄儿童(5岁以下占重症病例80%)
● 慢性病患者(心血管/呼吸系统疾病患者死亡风险提升3-5倍)
● 孕妇(可传递抗体保护胎儿)
● 医务人员(医院感染率是社区3.4倍)
● 托幼/学校教职工(聚集性疫情触发点)
● 6月龄以下婴儿照护者(唯一被动免疫途径)
● 养老机构工作人员(降低院内传播风险)
而在疫苗的选择上,大家也可以根据实际情况进行调整:对于儿童刺激性更小的鼻喷减毒活疫苗无需针刺,且能在呼吸道建立防御工事;对于鸡蛋过敏者,可选重组蛋白疫苗,规避灭活疫苗使用鸡蛋培养的风险。
站在病毒演化的时间尺度上,人类应对流感的战役远未终结。但每一次全球流感监测网络的预警,每一剂精准设计的疫苗,都在重塑这场跨物种博弈的平衡点。
毕竟在这场动态军备竞赛中,真正的胜利不是消灭病毒,而是创造出能同步进化的免疫智慧。
该文改写自我们的播客故事
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