糖尿病溃疡是糖尿病最常见的并发症之一，其病理微环境复杂，表现为血糖水平高、血管重建受阻、持续炎症、高氧化应激、组织降解酶表达上调以及易细菌感染。这些因素造成伤口迁延难愈，导致患者组织坏死、截肢甚至死亡。目前，水凝胶因其与细胞外基质的相似性、良好的生物相容性和保湿能力在糖尿病创面治疗领域备受关注。然而，市售水凝胶面临药物负载效率低、释放不可控、保湿能力差等技术难点，导致频繁更换和二次损伤风险增加。尽管通过对水凝胶进行微纳米颗粒复合和刺激响应设计取得了一定进展，但单一水凝胶系统仍难以同时克服多重缺陷。与此同时，成本、操作性和生物安全性也是临床转化的重要考量。因此，开发一种能有效调控糖尿病创面微环境同时易于临床转化的多功能敷料成为解决糖尿病伤口治疗难题的关键。
为克服以上难题，澳门科技大学朱依谆院士/王晓琳副教授团队与中山大学郭辉副教授团队合作，首次利用疏水骨架材料开发了一种智能型水凝胶敷料，通过模拟皮肤结构和功能有效地加速了糖尿病感染创面愈合。相关工作近日以 “Skin-inspired and Self-regulated Hydrophobic Hydrogel for Diabetic Wound Therapy” 为题发表于学术期刊《Advanced Materials》。
具体而言，本文基于丙烯酸甲酯（MA）与3-丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA）的共聚体系，通过溶剂置换法制备出具有自我调节功能的疏水水凝胶。该水凝胶创新性地结合了双重仿生机制：(1) MA疏水链段通过相分离形成致密“表皮”层，显著提升载药量和含水量，并延长药物缓释周期和保水性；(2) 含有硼酸基团的AAPBA组分与多酚类药物形成动态硼酸酯键生成葡萄糖敏感的“毛孔”，可在高血糖微环境下快速解离产生类毛孔通道，实现药物的智能控释。为了应对糖尿病伤口的复杂性，本研究通过一步浸渍法同时负载槲皮素（Q）和盐酸左氧氟沙星（L），构建了兼具抗氧化、抗炎和抗菌功能的多功能敷料QL@MAB（图1）。
图1. QL@MAB皮肤仿生疏水水凝胶促进糖尿病感染伤口愈合的作用机制示意图
值得一提的是，Q与AAPBA的配位作用影响了聚合物结构的疏水性，从而进一步影响了水凝胶的微观结构和溶胀性能。3D激光显微镜图片显示MAB凝胶均表现出类似于皮肤组织的宏观相分离形态，其中Q@MAB和QL@MAB凝胶显示出“角质层”、“表皮层”和“真皮层”，这表明MAB仿皮肤疏水水凝胶在疏水多酚药物Q复合后具有不同的结构。此外，传统均相水凝胶由于水分子可自由流动至外界而更容易干燥。相比之下，致密的表层使QL@MAB凝胶能够实现优异的保水性能，从而有效地减少凝胶更换的频率，降低敷料更换对创面造成的二次伤害（图2）。
图2. QL@MAB皮肤仿生疏水水凝胶的表征。
QL@MAB水凝胶中共同负载了抗氧化药物Q和抗菌药物L，协同重塑氧化、炎症和感染的伤口微环境。在以往的研究中，不溶于水的Q通常被封装在纳米载体如胶束、二氧化硅纳米颗粒和沸石咪唑酯框架，然后再加入亲水性水凝胶中；同时，由于难以控制释放速率，微溶于水的L尚未被报道用于糖尿病伤口修复的水凝胶敷料中。本文通过一步浸渍法将不同亲疏水性药物高效整合至水凝胶基质中，并利用多酚药物Q与水凝胶基质间形成的动态硼酸酯键，在不掺杂纳米/微米载体的前提下就实现了多种药物的同步负载与按需释放。研究发现，QL@MAB中槲皮素释放周期长达16天，在葡萄糖刺激下24h的释放量是在PBS缓冲液中的两倍之多。同时，Q释放触发“毛孔”状释药通道形成，使得L释放速度也得到加快。3D激光显微镜成功观察到葡萄糖刺激下QL@MAB表层出现了类似毛孔的通道，凝胶表层也因此变得更为粗糙，这些现象有利地佐证了“毛孔”介导的药物释放机制（图3）。
图3. QL@MAB皮肤仿生疏水水凝胶自我调节药物释放评价及机制探究。
在感染性糖尿病创面模型中，QL@MAB皮肤仿生疏水水凝胶表现出突出疗效，能够快速清除伤口坏死组织和生物膜，显著促进上皮再生、炎症下调、血管生成、毛囊再生和细胞外基质重塑（图4-5）。
图4. QL@MAB皮肤仿生疏水水凝胶显著加快糖尿病感染伤口愈合。
图5. QL@MAB皮肤仿生疏水水凝胶促进糖尿病感染创面炎症下调与血管新生。
综上所述，该研究不仅为糖尿病伤口的有效修复提供了一种多功能敷料，还为设计生物医学应用智能水凝胶提供了新思路。通过合理选择具有互补药理活性的药物以及在疏水凝胶基质中引入刺激响应位点，有望实现个性化伤口敷料设计，从而为包括糖尿病创面在内的慢性伤口治疗提供更精准的解决方案。
本论文的第一作者为澳门科技大学在读博士研究生刘咏杭，通讯作者为朱依谆院士、郭辉副教授和王晓琳副教授。该工作得到了澳门科学技术发展基金(FDCT 0027/2023/RIB1, 003/2022/ALC, 0092/2022/A2, 0144/2022/A3), 国家自然科学基金 (No. 32301104) 和广东省自然科学基金 (No. 2023A1515012218)等项目资金支持。
来源：高分子科学前沿
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