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舒格利单抗联合CAPOX化疗方案具有确切临床益处
撰文 | 糖糖
胃癌是全球第五大常见癌症，晚期患者的5年生存率不足10%。尽管PD-1/PD-L1单抗已在多种实体瘤中展现疗效，但其在胃癌一线治疗中的证据仍有限。既往研究提示，PD-L1综合阳性评分（CPS）是预测免疫治疗获益的关键指标，但如何精准筛选获益人群仍需进一步验证。
舒格利单抗是一种全长、全人源IgG4单克隆抗PD-L1抗体，凭借低免疫原性和良好的安全性，成为潜在突破口。由北京大学肿瘤医院沈琳教授/张小田教授团队领衔的GEMSTONE-303研究，首次聚焦PD-L1高表达（CPS≥5）的晚期胃癌患者，探索了舒格利单抗联合化疗在一线治疗中的疗效和安全性，最新成果近期发表于国际顶级医学期刊JAMA[1]。本文特此整理，以飨读者。
图1：研究截图
GEMSTONE-303研究达双重主要终点，舒格利单抗治疗潜力再次获证
GEMSTONE-303研究是一项在中国54个中心开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，于2019年4月~2021年2月纳入了479例符合条件的不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌成人患者。患者既往未接受过系统性治疗，年龄为18岁~75岁，PD-L1 CPS评分≥5（表1）。
表1：患者基线特征
将患者按1：1的比例随机分配至舒格利单抗（1200mg/每3周一次，静脉注射）联合CAPOX化疗组（n=241；口服卡培他滨1000mg/m²/天，每日两次，第1天~14天；静脉注射奥沙利铂130mg/m²，第1天）或安慰剂联合CAPOX化疗组（n=238）。研究主要终点为总生存期（OS）和研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。
舒格利单抗组OS和PFS均优于安慰剂组
截至2023年7月9日，舒格利单抗组中位随访时间为25.1个月（21.22个月~34.14个月），安慰剂组为26.3个月（21.19个月~44.06个月），两组中位OS分别为15.6个月和12.6个月[风险比（HR）为0.75（P=0.006）]，表明舒格利单抗组具有更优的OS。
在PFS的最终分析中，两组分别有177例（73.4%）和201例（84.5%）患者经研究者评估出现疾病进展或死亡。中位PFS分别为7.6个月（95% CI 6.4~7.9）和6.1个月（95% CI 5.1~6.4）（HR 0.66；95% CI 0.54~0.81；P<0.001）。
图2：主要结局：（A）PD-L1 CPS≥5的患者的OS率；（B）PD-L1 CPS≥5的患者的PFS率；次要结局：（C）PD-L1 CPS≥10的患者的OS率；（D）PD-L1 CPS≥10的患者的PFS率
舒格利单抗组显著改善CPS≥10患者的生存结局
在PD-L1 CPS≥10的患者中，舒格利单抗组的中位OS为17.8个月，而安慰剂组为12.5个月（HR=0.64，P=0.002）（图2C）；两组中位PFS分别为7.8个月和5.5个月（HR=0.58，P<0.001）（图2D）。在意向性治疗人群中，研究者评估的OS和PFS亚组分析表明，在所有预先设定的亚组中，风险比均支持舒格利单抗组（表2）；BIRC评估的PFS结果与研究者评估结果一致（PD-L1 CPS≥5的HR：0.72；P=0.002；PD-L1 CPS≥10的HR：0.70；P=0.02）
此外，在PD-L1 CPS≥5的患者中，舒格利单抗组的ORR为68.6%，高于安慰剂组的52.7%（95% CI 6.6%~25.2%，P=0.001）。在PD-L1 CPS≥10的患者中，舒格利单抗组的DoR也更长（6.9个月 vs 4.6个月）。
表2：预设亚组的OS率分析
舒格利单抗组耐受性良好，安全性可控
截至2023年7月9日，舒格利单抗组的中位治疗持续时间为6.3个月（0.3个月～46.8个月），安慰剂组为5.2个月（0.7个月~44.5个月）。两组任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相当（98.8% vs 97.9%），≥3级TRAEs的发生率相似（53.9% vs 50.6%），最常见的≥3级TRAEs为血小板减少（18.3% vs 16.0%）。两组免疫相关不良事件（irAEs）发生率分别为22.4% vs 5.1%，但大多数为1-2级，未报告4-5级irAEs。
表3：TRAEs
问鼎JAMA，助力国际首个PD-L1单抗获批胃癌适应证
GEMSTONE-303是首个在不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌一线治疗中评估PD-L1单抗联合化疗的III期随机对照研究。研究结果表明，舒格利单抗联合CAPOX化疗方案在OS和PFS方面均优于单纯化疗，且安全性可控。同时，该研究也是第一项将入组患者限制在CPS≥5的研究。在整个评估期内，OS和PFS的Kaplan-Meier曲线显示出早期分离，且持续存在，表明该方案有持续的获益。此外，亚组分析也表明，在所有预设亚组中，舒格利单抗组HR均有利。CPS为5~9的患者PFS的HR为0.78，CPS≥10的患者为0.58；OS方面，HR分别为0.88和0.65。研究数据进一步证实，较高的CPS可能预示着舒格利单抗的获益更大。
针对该研究结果，JAMA同期发表了一篇相关评述《PD-1 or PD-L1—A Difference That Makes No Difference?》[2]。
图3：评述截图
评述中谈到，PD-1/PD-L1的出现改善了胃癌患者的治疗结局，在一线标准化疗中加入PD-1单抗可改善患者生存，但对于哪些亚组患者能真正从中获益，仍存在很大争议。此前，美国食品药品监督管理局（FDA）召开了一次肿瘤药物咨询委员会会议，旨在就PD-1单抗/PD-L1单抗在胃食管腺癌一线治疗中的使用达成共识。成员投票结果认为，对于PD-L1不表达的患者，PD-1单抗与化疗联合使用的风险与收益比不佳。
目前，评估胃食管结合部腺癌中PD-L1表达的最常用方法是CPS。关于PD-L1表达的中间水平，如CPS为1~4，治疗仍存在争议，但大多数CPS≥1的患者均会接受PD-1单抗治疗。此外，尽管PD-L1阴性（CPS<1）患者的获益较少，但PD-L1 CPS≥5的患者获益显著。如在4项关键的随机III期试验（CheckMate-649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305和ORIENT-16）中，胃食管结合部腺癌且CPS≥5的患者OS的HR为0.64~0.73。
GEMSTONE-303研究旨在探究在CAPOX的基础上添加舒格利单抗是否能改善PD-L1 CPS≥5的晚期胃食管结合处腺癌患者的PFS和OS。最新结果表明，GEMSTONE-303达到了双重主要终点，舒格利单抗的添加使中位OS从CAPOX组的12.6个月提高至15.6个月（HR 0.75；P=0.006），在意向治疗人群中也观察到这一结果。将GEMSTONE-303研究与其他晚期/转移性胃食管结合部腺癌一线治疗的III期试验相比，有几个特点值得关注：
首次限定入组患者为PD-L1 CPS≥5，验证了高表达人群的显著获益，为临床精准治疗提供依据。
该研究仅采用了CAPOX化疗方案作为基础治疗，这可能会使研究结果偏向于排除近端胃癌/胃食管交界处癌的患者，因为这些患者的原发性肿瘤更容易引起吞咽困难，可能无法吞服多片卡培他滨药片。
研究人群以中国远端胃癌为主（90%），而西方近端胃癌及胃食管结合部癌比例更高，结果外推需谨慎。
该研究中腹膜转移患者的比例较低（约13%），且未报告微卫星不稳定性情况。
GEMSTONE-303研究未设置维持化疗，规定患者在6个周期后停止化疗，但可以继续使用舒格利单抗或安慰剂。其他4项III期研究则允许进行维持化疗。
基于GEMSTONE-303研究的结果，舒格利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的适应症已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为全球胃癌治疗领域首个获批该适应症的PD-L1单抗。本次研究结果正式见刊国际顶级医学期刊JAMA，不仅标志着晚期胃癌免疫治疗领域取得重要突破，更重要的是显示了基于临床需求筛选人群的临床研究是实现胃癌精准治疗、为患者带来最大受益的必经之路。
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参考文献：
[1] ：Zhang X, Wang J, Wang G, et al. First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 24, 2025. doi:10.1001/jama.2024.28463
[2] ：Klempner SJ, Lee J, Sundar R. PD-1 or PD-L1—A Difference That Makes No Difference? JAMA. Published online February 24, 2025. doi:10.1001/jama.2025.0630
责任编辑：Sheep
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