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超长效周制剂GLP-1RA的降糖护心保肾作用，对T2DM患者综合管理有所助益。
2型糖尿病（T2DM）是临床常见的慢性进行性代谢疾病，其发病率高，呈逐年上升趋势。T2DM并发症严重影响患者生活质量，缩短患者的预期寿命[1]。近年来，随着相关临床研究的发展，人们对糖尿病及其并发症的认知和管理也随之发生变化[2]，与之相应的新型降糖药物也在不断推陈出新，为T2DM患者带来了更多的获益。
发病率高、结局危害大，T2DM管理理念变革迫在眉睫
据国际糖尿病联盟（IDF）估计，全球各型糖尿病患者（20～79岁）共计4.25亿，预计到2045年将达6.29亿[3]，而我国糖尿病患病人数已达1.41亿（占全国总人数的10.9%），高居全球首位[4]，预计到2045年增长至1.198亿[5]，可见糖尿病的防控形势严峻。
T2DM作为糖尿病的主要类型，危害在于其并发症。其中，心血管疾病（CVD）是T2DM患者死亡的首要原因，而合并慢性肾脏疾病（CKD）则显著增加T2DM患者的死亡风险[2]。此外，T2DM患者常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素。因此，对T2DM合并CVD或心血管危险因素患者的管理一直是糖尿病治疗领域关注的焦点。近年，随着相关临床研究的增加和深入，人们对糖尿病及其并发症的认知和管理方法也随之发展变化，糖尿病管理也从“单纯关注血糖控制”的理念逐渐转变为“管理患者”，开启了“以患者为中心”重新探索治疗安全性和个体化治疗的时代，根据患者疾病特征制定个体化的管理策略[2]。
在治疗方面，迄今已开展包括二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）三类新型降糖药物在内的十余项心血管结局研究（CVOT），这些研究不但证明了降糖药物的心血管安全性，而且还发现GLP-1RA的心血管及肾脏保护作用[2]。其中，GLP-1RA与传统降糖药物的机制不同，由于其确切的强效降糖作用，以及明确的心肾保护及改善脂代谢异常等作用，且低血糖风险低，逐渐受到临床医生的重视，在指南中的地位也越来越重要[1]。
GLP-1RA助力实现综合管理，新型周制剂备受瞩目
越来越多的证据表明，胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体在胰腺（α、β和δ细胞）、肺、心脏、肾脏、胃、肠、垂体、皮肤和迷走神经神经节、中枢神经系统的多个区域（包括脑干、下丘脑、海马和皮质）中普遍表达，决定了GLP-1生理作用的多样性。GLP-1RA作为GLP-1类似物，可延长GLP-1作用时间，促进胰岛素分泌，显著改善T2DM的一些关键性病理生理缺陷[6]，更有助于进行血糖控制，并实现多重获益。
自2005年起，全球GLP-1RA种类不断增多，从日制剂到周制剂，从艾塞那肽、利拉鲁肽到度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽，直至最新的超长效GLP-1RA司美格鲁肽在中国上市，开始广泛应用于临床，GLP-1RA类药物的临床应用经验也不断积累和丰富[6]。研究[6]发现，GLP-1RA对患者空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）及糖化血红蛋白（HbA1c）均有影响，但从目前的研究来看，短效的GLP-1RA主要影响PPG，而长效的GLP-1RA对FPG、PPG均有影响。并且长效GLP-1RA只需每周给药1次，有利于提高患者依从性，有利于维持血糖稳态，延缓糖尿病相关并发症的发生发展。其中司美格鲁肽的结构与天然的人GLP-1相似，具有高达94%的氨基酸序列同源性，安全性良好，其结构改造通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而达到延长半衰期的目的[7]。这些结构变化共同提供了一种有效的、长效的GLP-1RA，使司美格鲁肽的半衰期达到165h，长于其他GLP-1RA，能够真正实现每周1次注射的频率，为临床平稳控制血糖带来新的选择。
同时，荟萃分析[6]显示，GLP-1RA可使心肌梗死相对风险降低9%，卒中相对风险降低14%，心血管死亡风险降低12%，并且不会增加患者因心力衰竭（HF）住院的风险。GLP-1RA的使用也与较低的肾脏结局（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病和肾病导致的死亡）风险相关，在降低肾小球滤过率方面具有显著优势，可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，使复合肾结局的风险降低，从而带来潜在的肾脏获益[6]。
因此，从改善血糖控制、心血管保护和肾脏保护的角度考虑，国内外指南均推荐伴有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个心脑血管危险因素的T2DM患者或（和）肾病的T2DM患者使用具有心肾获益的GLP-1RA进行治疗（如司美格鲁肽）[6]。
降糖核心不变，重视改善T2DM患者的心肾结局
在T2DM患者的管理过程中，降糖仍处于核心地位，但由于T2DM的并发症导致的不良结局危害大，心肾相关并发症的发生更是导致T2DM的主要原因[8]，因此需要重视患者综合结局，国内外多项研究均提示，司美格鲁肽以其创新结构，多靶点作用，对实现强效降糖、心肾获益有所助益。
强效降糖作用
司美格鲁肽主要通过增加胰岛素的分泌、降低胰高血糖素的分泌来降低血糖。SUSTAIN系列研究[9]均证明了司美格鲁肽的降糖疗效，无论是HbA1c的降低程度还是HbA1c的达标比例达标率，均优于其他对照组。
其中，SUSTAIN China[10]临床研究结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA1c水平达1.8%，HbA1c的达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。进一步研究分析显示，司美格鲁肽能显著改善T2DM患者的胰岛功能，无论患者是高基线HbA1c或者接近于7%，患者的β细胞应答水平可类似健康人水平，按需降低HbA1c，使其降至7%以内。
心血管保护作用
SUSTAIN系列研究明确司美格鲁肽可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素，如血压、血脂等；另外，还通过减轻体重、降低肝脏胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性、改善全身炎症、降低血压和血脂以及GLP-1受体对心脏和血管系统的直接作用介导来实现心脏保护作用[9]。
SUSTAIN 6[11]结果显示，在标准药物治疗基础上，相对于安慰剂，司美格鲁肽大大降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险高达26%，且该效应长期持续；对MACE的3个组分进行进一步分析，发现司美格鲁肽也能显著降低非致死性卒中的发生风险达39%。口服GLP-1RA司美格鲁肽片的PIONEER 6研究人群的事后分析[12]亦显示，司美格鲁肽可显著降低T2DM患者的MACE风险，其中降低非致死性卒中风险高达35%。CVOT研究的网状Meta分析显示，司美格鲁肽周制剂显著降低T2DM卒中风险可能达59%，在降低卒中风险排名第一[13]。
多项研究结果均提示，GLP-1RA可作为患有或未患有T2DM患者的心血管和脑血管疾病的一级或二级预防[14]。
肾脏保护作用
司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（约50%）[15]；同时，也有研究显示，司美格鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾脏病的发生和发展，并可使新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低，使肾脏复合终点事件发生风险降低36%，有效降低T2DM患者新发肾病发生率或肾病进展率[9]。最新FLOW研究[16]结果显示，接受司美格鲁肽的患者发生主要复合终点事件的风险可降低24%，估算肾小球滤过率（eGFR）的总斜率每年降低1.16mL/（min·1.73m2）。而对于T2DM合并CKD的患者，皮下注射司美格鲁肽12个月后，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平>300mg/g的患者，尿白蛋白水平下降超过50%[17]。
从多项研究结果来看，司美格鲁肽的具有明确的肾脏获益，且在合并CKD的T2DM患者中安全性良好。
结语
T2DM发病率高，并发症风险大，新型降糖药物超长效GLP-1RA司美格鲁肽在降糖、保护心肾等方面均得到国内外各项研究的证实，为临床实现以“降糖”为中心到以“患者”为中心的理念提供新的选择，有助于T2DM患者的综合管理，改善患者结局。
专家简介
冯学祯 教授
主任医师
第四批全国中医临床优秀人才
青海省名中医
青海省中医药学会副会长、常务理事
世中联合温病学会、亚健康学会常务理事、糖尿病学会理事
中国疾病与健康管理专委会委员
青海省糖尿病防治中心负责人
青海省中医学会、省医
学会糖尿病学分会、省医师学会内分泌代谢科医师分会副主任委员
青海省第五届“五四奖章获得者
参考文献：
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