【罕见病】家族性高胆固醇血症

轩轩（化名）的手腕、脚腕、手肘、膝盖及臀部长有大小不一的黄瘤，夏天穿短袖短裤的时候常会引来陌生人异样的眼光，给他带来很大困扰。眼看情况越来越严重，家长也很着急，带着孩子跑遍了市里各大医院，但一直不能明确诊断。最终，一家人来到了首都儿科研究所内分泌科，轩轩被确诊为“家族性高胆固醇血症（纯合型）”，医生及时的给予药物治疗，经过几次调整，目前症状有所好转。

医生说

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia FH)是一类常染色体(共)显性遗传病，由基因突变等原因导致低密度脂蛋白受体(LDL-R)功能缺陷或数量减少，对血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除能力下降，进而引起血液中LDL-C水平显著升高。增加动脉粥样硬化心血管风险。

家族性高胆固醇血症在全球范围内均有分布，不同种族和地区的发病率略有差异。据统计，杂合型家族性高胆固醇血症的发病率约1/200-500，而更为严重的纯合子型家族性高胆固醇血症发病率则约为1/250000-360000。随着对该疾病认识的不断深入和诊断技术的提高，实际发病率可能会更高，因为大部分患者可能由于症状不典型或未进行相关检查而未被确诊。家族性高胆固醇血症属于遗传性高脂血症，致病基因包括LDL-R、PCSK9、APOB和LDLRAP1。

常见临床表现包括：

1.皮肤和肌腱黄色瘤：这是家族性高胆固醇血症较为特征性的表现之一，常见于纯合子型患者，但也可出现在杂合子型患者中。黄色瘤多发生在跟腱、手部伸肌腱、肘部等部位，表现为黄色、质地较硬的结节或斑块。随着病情的进展，黄色瘤的数量和大小可能会逐渐增加。

2.角膜弓：又称为老年环，但在家族性高胆固醇血症患者中，即使年龄较小也可能出现。表现为角膜边缘的灰白色或黄白色环形混浊，是由于脂质在角膜周边沉积所致。

3.心血管系统表现：家族性高胆固醇血症患者心血管疾病的发病风险显著增加。纯合子型患者在儿童时期就可能出现严重的动脉粥样硬化，导致冠心病、心肌梗死等心血管事件的发生，病情进展迅速，预后较差，文献报道最小发病年龄5岁。杂合子型患者在成年后心血管疾病的发病风险也明显高于普通人群，通常在30-40岁左右开始出现动脉粥样硬化相关症状，如心绞痛等。

4.其他表现：长期的高胆固醇血症还可能对肝脏、脾脏等器官造成影响，导致肝脏和脾脏肿大，但这种情况相对较少见。

治疗主要包括以下几个方面：

1.饮食和生活方式干预：对于所有家族性高胆固醇血症患者，饮食和生活方式干预都是基础治疗措施。合理饮食，中等强度有氧运动，戒烟限酒等。

2.药物治疗：

①首选他汀类药物：如阿托伐他汀，瑞舒伐他汀等，是治疗家族性高胆固醇血症的一线药物，但对于纯合子型患者，单用他汀类药物的疗效相对有限。

②依折麦布：可以抑制肠道对胆固醇的吸收，与他汀类药物联合使用能够产生协同作用，进一步降低LDL-C水平。

③PCSK9抑制剂：如阿利西尤单抗、依洛尤单抗等，可显著降低血液中LDL-C水平。尤其适用于他汀类药物治疗效果不佳或不能耐受他汀类药物的患者，对于纯合子型患者也有一定的疗效。

④血管生成素样蛋白3单克隆抗体(ANGPTL3)：Evinacuma调节脂-脂蛋白代谢并具有多效性功能，叠加最大耐受剂量的他汀类药物，可降低LDL-C约50%，2023年2月美国食品和药物管理局批准用于≥5岁儿童。

⑤微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂：洛美他派目前没有儿童适应症（III期临床试验在进行），可降低LDL-C水平60%，肝脏脂肪变性是其重要副作用。

3.其他治疗方法：对于药物治疗效果仍不理想的严重患者，还可以考虑脂蛋白单采术、肝移植等治疗方法，但这些治疗方法存在一定的风险和局限性，需要严格掌握适应证。

家族性高胆固醇血症是一种常见的遗传性疾病，纯合子会表现的比较严重，早期诊断和积极治疗对于改善患者的预后、降低心血管疾病的发生风险至关重要。通过对该疾病的了解，提高公众的认知水平，有助于早期发现和干预，为患者的健康保驾护航。同时，随着医学研究的不断进展，相信未来会有更多更有效的治疗方法应用于临床，为家族性高胆固醇血症患者带来新的希望。

参考文献

1. 中华医学会儿科学分会罕见病学组, 中华医学会儿科学分会心血管学组, 中华医学会儿科学分会儿童保健学组等. 儿童脂质异常血症诊治专家共识（2022）.中华儿科杂志2022年7 月第60卷第7期. 633-639.

2. 中华医学会检验医学分会, 中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白分会, 中国初级卫生保健基金会心血管健康专业委员会等. 纯合子家族性高胆固醇血症早期筛查与管理中国专家共识（2024年）.中华检验医学杂志 2024 年10 月第 47 卷第 10 期,1126-1138.

3. Marina Cuchel, Frederick J. Raal, Robert A. Hegele, et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. European Heart Journal (2023) 44, 2277–2291

曹冰燕，首都儿科研究所内分泌科主任，主任医师，博士，硕士研究生导师。现任中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢青年学组委员、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会副总干事、北京医师协会内分泌分会委员、中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会委员、北京市青联委员。从事小儿内分泌遗传代谢临床诊疗及研究工作近20年，对内分泌遗传代谢相关罕见病诊疗，如糖尿病，佝偻病，遗传性脂质异常血症，先天性肾上腺皮质增生症，性发育异常等有丰富临床经验。出诊时间，周二全天专家门诊，周四下午特需门诊。

文 | 曹冰燕、黄书越

编辑 | 宣传中心郝洁