大家好，我是李医生。
后台有不少读者问我，病人有高血压，有脑卒中等慢性病，医生推荐吃叶酸片，到底要不要吃？
这是个值得讨论的问题。
首先我们说说叶酸是什么？
叶酸是一种水溶性维生素，是人体细胞生长和繁殖所必需的，绿叶蔬菜、豆制品、动物肝脏、瘦肉、蛋类都是叶酸的良好食物来源。
虽然这些天然食物中的叶酸相对安全，但由于其结构不稳定，食物加工过程中容易受到破坏，生物利用率较低，所以平衡膳食、合理使用叶酸补充剂是改善叶酸营养状况的有效措施。
叶酸一般用来治疗由叶酸缺乏引起的贫血，也是孕妇的营养素补充剂。所以很多人一听说叶酸片，马上就会联想到备孕、妊娠、哺乳期的妇女，因为现在的共识是：妇女要在妊娠期摄入足量叶酸[1]。
因为叶酸能够为DNA和RNA生物合成以及关键氨基酸生物代谢提供一碳单位，这是为满足母体和胎儿细胞增殖和生长的需要。
另外，随着研究的加深，人们还发现叶酸可以降低神经管缺陷发生的风险。
所以目前推荐妇女在围孕期增补叶酸，不仅仅是为了治疗或者预防妊娠相关的叶酸缺乏，也是为了纠正叶酸代谢异常或者轻度的叶酸不足，从而预防可能出现的胎儿发育异常[1]。
除此以外，还有什么人适合吃叶酸片？
这就是我们今天讨论的重点：有高血压、糖尿病、高血脂、脑卒中等慢性病患者群体要不要补充叶酸片？
（1）我们先从心血管疾病说起，比如高血压
高血压的治疗重点肯定是降压治疗，这是现代医学的共识。但在10年前，高血压患者要不要吃叶酸片，没人知道。
直至2015年一项重磅研究出来后，大家就知道了，哦，原来高血压患者吃叶酸片还能预防中风啊。
2015年，中国卒中一级预防试验（CSPPT）的结果发表在《美国医学学会杂志》（JAMA）上，这个研究是在我们中国进行，纳入了超过20000名高血压患者，随机分两组，一组只吃某降压药，另一组在某降压药基础上加叶酸治疗。
研究结果显示，联合叶酸治疗显著降低了中风风险，风险降低了21%，尤其是在基线同型半胱氨酸水平较高的患者中效果更为明显。另外，叶酸补充在研究中显示出良好的安全性和耐受性[2]。
什么是同型半胱氨酸？必须要先了解这个东西，才能更好读懂后面的内容。
同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。正常情况下，它可以通过再甲基化或转硫途径代谢为其他物质，维持体内较低水平。
过高的同型半胱氨酸可损伤血管内皮、促进动脉粥样硬化、增加血栓形成风险，高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的独立危险因素。
那为什么同型半胱氨酸水平会异常升高呢？
主要是基因突变、疾病、营养缺乏、药物等多方面因素影响，比如缺乏叶酸、维生素B12等导致同型半胱氨酸水平升高，然后带来诸多问题。
而上述研究告诉我们，在高同型半胱氨酸水平的高血压患者中使用叶酸补充作为中风一级预防是有效的，后续类似研究越来越多，证据越来越多。所以，《中国高血压防治指南（2018年修订版）》就对叶酸的使用做了明确的建议[3]：
1、筛查同型半胱氨酸：对高血压患者抽个血，看看血浆同型半胱氨酸水平高不高，如果≥10μmol/L，就可以诊断高同型半胱氨酸血症。
2、叶酸补充：这时候除了降压治疗，还需要额外补充叶酸，因为叶酸可以降低同型半胱氨酸水平，继而降低心脑血管疾病风险。
3、剂量推荐：怎么吃？吃多少？指南建议每日补充叶酸0.8mg，比如有人提到斯利安叶酸片，它一片是0.4mg，吃两片就是0.8mg了。也有推荐使用降压药+叶酸片的复方制剂，吃起来更方便一些，但价格也会高不少，大家可以根据自己情况选择。
看清楚了哦，我们说的是有高同型半胱氨酸血症的高血压患者，不是所有高血压患者。
上面讲的是这类高血压患者补充叶酸可以降低脑卒中的风险。
专家共识明确指出[1]，高同型半胱氨酸是脑卒中明确的危险因素，对于单纯的高同型半胱氨酸血症患者，为了降低首次脑卒中发生的风险，可以考虑每日补充叶酸0.8mg，也可以叶酸联合维生素B6、维生素B12治疗。
（2）那脑卒中呢？已经发生脑卒中患者有必要吃叶酸片么？
该共识也明确指出，对于近期发生了缺血性脑卒中或者短暂性脑缺血发作且同型半胱氨酸水平轻至中度升高的患者，可以考虑使用叶酸、维生素B6及维生素B12降低脑卒中复发风险。
专家共识之所以这么建议，是因为有很多研究表明了这个点。比如一项包含了9项前瞻性研究共13284例受试者的荟萃分析显示[4]，与较低同型半胱氨酸水平组相比，高水平组患者缺血性脑卒中的累积相对风险是1.69，如果同型半胱氨酸水平降低25%，脑卒中风险降低19%。
还有一个研究纳入了5522例年龄≥55岁既往有心血管疾病或糖尿病病史患者，随访5年，结果发现与安慰剂对照组相比，叶酸、维生素B6和维生素B12治疗组患者脑卒中发生率（4.0%）比安慰剂对照组（5.3%）降低25%，差异具有统计学差异。
并且该研究指出，无论患者既往是否有脑卒中或者短暂性脑缺血发作病史，联合用叶酸等均可降低脑卒中发生风险[5]。
但也有表明接受叶酸和维生素B12治疗后脑卒中风险并未下降的研究。
所以，不是所有人都适合用叶酸来降低脑卒中风险的。总的来说，低叶酸水平地区、未接受叶酸强化饮食地区、基线维生素B12水平低的人群获益较多。
此外，叶酸剂量不同或者是否联用其他维生素B族对脑卒中事件的影响存在差异，小剂量叶酸可能获益更多，一天摄入叶酸片0.8mg是合适的，更大剂量则不建议。
一般人群叶酸补充的有效且安全剂量是0.4-1.0mg/天。长期大剂量（＞1mg/天）补充叶酸有可能产生健康风险。
（3）除了高血压、脑卒中，还有哪些慢性病可以考虑补充叶酸呢？
糖尿病如何？
从当前的研究来看，糖尿病患者补充叶酸似乎没有看到直接获益，但不少2型糖尿病患者是合并有同型半胱氨酸血症的，这种情况下也是可以考虑补充叶酸，从而降低同型半胱氨酸水平，减少心脑血管疾病风险。
还有，2型糖尿病患者常常需要使用**胍来降糖，而长期使用可能导致叶酸和维生素B12缺乏，这种情况下可以考虑补充叶酸来纠正。
另外，如果是妊娠期糖尿病，那就是比较高危了，这种情况下肯定要额外关注叶酸摄入，预防胎儿神经管缺陷。
所以，糖尿病患者要不要补充叶酸是分情况的，如果同时伴有高同型半胱氨酸血症、长期使用**胍这种情况，那最好是补充叶酸。如果患者叶酸水平正常，没有其他风险因素（比如高同型半胱氨酸、妊娠等），通常不需要额外补充。
我们最后要总结，平衡膳食是改善叶酸营养状况的首选措施，对于叶酸缺乏高危人群和特殊人群，可进一步采取叶酸补充或者强化食物等措施来改善叶酸营养状况。
还有人说补充叶酸可以保护认知功能、预防神经退行性疾病，果真如此么？
我们已经知道，补充叶酸可以有效降低血浆同型半胱氨酸水平，而同型半胱氨酸不仅仅是心脑血管疾病的危险因素，还是阿尔茨海默病和血管性痴呆的独立危险因素。曾经有人做过研究，对平均年龄为76岁的1092例无痴呆患者进行一项前瞻性研究[6]，平均随访8年，结果发现血浆同型半胱氨酸水平＞14μmol/L时，阿尔茨海默病发生风险增加1倍。
但也有一些研究认为，即便补充叶酸能降低同型半胱氨酸水平，但也不一定影响认知功能。
正因为如此，《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》才明确指出：认知障碍（比如阿尔茨海默病）患者应该常规检测叶酸和维生素B12的水平，合并叶酸缺乏者，可予以补充叶酸0.8mg/天。如果认知障碍患者并无叶酸缺乏证据，则不提倡长期持续服用叶酸。
综上所述，叶酸在备孕和孕产期人群中使用很广泛，同时对于合并高同型半胱氨酸血症的心血管高危人群、高血压患者补充叶酸，以降低同型半胱氨酸水平，是可以降低脑卒中风险的。而脑卒中患者服用叶酸也是有帮助的。至于其他慢性疾病，比如糖尿病、阿尔茨海默病、慢性肾病等，如果检测发现叶酸水平低，则可以考虑额外补充。
参考文献：
[1]中国临床合理补充叶酸多学科专家共识.2021
[2]Yong Huo ; Jianping Li ; Xianhui Qin.D Efficacy of Folic Acid Therapy in Primary Prevention of Stroke Among Adults With Hypertension in China: The CSPPT Randomized Clinical Trial.JAMA.2015;313(13):1325-1335.
[3]中国高血压防治指南(2018年修订版)
[4]HE Y,LI Y,CHEN Y,et al.Homocysteine level and risk of different stroke types:a Meta-analysis of prospective observational studies[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2014,24(11):1158-1165.
[5]SAPOSNIK G,RAY J G,SHERIDAN P,et al.Heart Outcomes Prevention Evaluation I.Homocysteine-lowering therapy and stroke risk,severity,and disability:additional findings from the HOPE 2 trial[J].Stroke,2009,40(4):1365-1372.
[6]SESHADRI S,BEISER A,SELHUB J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease[J].N Engl J Med,2002,346(7):476-483.
