近期，强生在医药领域获重大突破：旗下古塞奇尤单抗注射液成功获得NMPA批准，用于诊治那些对传统治疗手段或生物制剂存在应答不充分、完全失去应答反应，或是身体不耐受情况的中度至重度活动性克罗恩病成年患者。
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全球首批
克罗恩病，作为炎症性肠病的两种主要亚型之一，严重影响着全球数百万人口的健康状况。在过去数十年间，中国克罗恩病的发病率呈持续上升趋势，每10万人的年发病率约为0.51-1.09，发病高峰年龄集中在20至30岁区间。
传统上，克罗恩病的治疗主要包括药物治疗和手术治疗。药物治疗方面，常用的药物包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等。然而，这些药物往往存在疗效有限、副作用明显或治疗成本高昂等问题。例如，糖皮质激素虽然能够迅速缓解症状，但长期使用会导致严重的副作用，如骨质疏松、高血压和糖尿病等。免疫抑制剂虽然能够减少疾病的复发，但其起效较慢，且存在感染等风险。生物制剂，如抗TNF-α抗体，虽然在一定程度上提高了治疗效果，但部分患者对其治疗反应不佳或产生耐药性。
手术治疗是克罗恩病的另一种治疗手段，但手术并不能根治疾病，且术后复发率较高。此外，手术还可能带来一系列并发症，如短肠综合征、肠瘘、腹痛等。因此，寻找一种安全、有效且能够长期控制疾病进展的治疗方法，一直是克罗恩病研究的重点。
近年来，随着对克罗恩病发病机制的深入研究，科学家们逐渐认识到免疫系统在疾病发生和发展中的关键作用。特别是IL-23通路在克罗恩病中的异常激活，被认为是导致肠道炎症持续存在的重要原因。因此，针对IL-23通路的靶向治疗成为克罗恩病治疗的新方向。
古塞奇尤单抗就是一款特异性抗IL-23单克隆抗体，该药全球首次获批用于中重度活动性成人克罗恩病具有重要意义，其为在传统治疗或生物制剂治疗中效果欠佳的患者提供了全新治疗方案，为克罗恩病的治疗领域增添新动力。
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独特的IL-23抑制剂
在人体免疫系统中，IL-23很关键，它是由p19和p40两个亚基构成的促炎细胞因子，与IL-12虽共享p40亚基，但受体特性和生物学功能有显著差异。IL-12发挥着关键的介导作用，它推动Th1细胞的分化与发育，进而诱导IFN-γ的产生；而IL-23则在TGF-β与IL-6同时存在的条件下，积极参与到Th17细胞的分化过程当中。IL-23与细胞表面受体复合物结合，激活胞内Jak2和Tyk2蛋白，使受体复合物磷酸化，形成STAT蛋白结合位点，随后STAT蛋白磷酸化、二聚化并转位至细胞核，激活相关靶基因，引发细胞因子级联反应，激活免疫细胞触发免疫应答。
生理状态下，这是抵御病原体的防御屏障，但在自身免疫性疾病患者体内免疫应答过度激活，IL-23持续高表达，免疫系统攻击自身组织引发炎症，如克罗恩病患者胃肠道就受此影响。IL-23抑制剂通过阻断IL-23细胞因子，抑制其与受体结合，中断下游炎症信号传导通路，让免疫系统恢复稳态，缓解炎症症状。
古塞奇尤单抗作为一种全人源白介素23抑制剂，具备独特的双重作用机制。其一，它能够以高亲和力与IL-23的p19亚基结合，精准阻断IL-23与其受体的相互作用；其二，其还能以特定方式调节免疫细胞活性，从多个维度抑制炎症反应。这种双重作用机制犹如为失控的炎症反应设置了双重“保险”，使其在自身免疫性疾病的治疗中展现出显著优势。
在克罗恩病的治疗领域，古塞奇尤单抗的优势得以充分彰显。依据GALAXI研究项目中的两项关键III期研究（GALAXI2和GALAXI3）的临床数据，古塞奇尤单抗在多个关键指标上展现出卓越疗效。在临床缓解率方面，接受古塞奇尤单抗治疗的患者，其缓解率显著高于传统治疗组或生物制剂对照组。经过一定疗程的治疗，众多患者的腹痛、腹泻等症状得到明显改善，生活质量得以显著提升。在深度缓解率方面，古塞奇尤单抗同样表现优异，更多患者实现了肠道炎症的深度缓解，内镜检查结果显示肠道黏膜的炎症和损伤得到显著修复。
古塞奇尤单抗亦是唯一在双盲头对头注册临床试验（GALAXI）中，在多个内镜终点指标上优于喜达诺（乌司奴单抗）的白介素23抑制剂。
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深耕自免赛道
随着人们对健康的重视程度不断提高，以及对自身免疫疾病发病机制研究的深入，全球自身免疫疾病药物市场近年来呈现出蓬勃发展的态势，已然成为肿瘤药物之后的下一个重要市场。预测数据显示，到2030年，自免疾病药物全球市场规模有望达到1767亿美元，其中生物药市场将达到1450亿美元，占比82.1%。
如此巨大的市场蛋糕，吸引了众多药企的激烈角逐。艾伯维凭借利生奇珠单抗和阿达木单抗等产品在自免领域占据重要地位；赛诺菲的度普利尤单抗凭借不断拓宽的适应症，成为全球“自免新王”；诺华的司库奇尤单抗在银屑病治疗领域成绩斐然，通过一连串的“头对头”临床试验，成功PK掉了一众对手。在炎症性肠病这一细分赛道，武田的α4β7单抗维得利珠单抗早早押宝，如今已成为该赛道最畅销的生物制剂。众多药企纷纷加大研发投入，通过自主研发、并购、合作等多种方式，不断推出新的产品和治疗方案，试图在这片充满潜力的市场中抢占一席之地。
强生作为医药行业的巨头，在自免赛道上的布局可谓深远而全面。多年来，强生持续投入大量资源进行研发，不断推出创新药物，引领自免疾病治疗的变革。其旗下的英夫利昔单抗，作为首款在自身免疫性疾病中被发现具有治疗效果的抗体药物，于1998年获批上市，用于诱导治疗活动性中重度克罗恩病和瘘管化克罗恩病。此后，它又陆续在类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病等多个适应症中获得临床成功并获批，在上市后的25年期间，累计为强生贡献了超900亿美元营收。
乌司奴单抗作为强生旗下的一款明星自免产品。作为IL-12/IL-23双靶抑制剂，它拥有着开创性的作用机制，独特性不言而喻。并且，每3个月仅需进行1次皮下注射的给药方式，极大地为患者带来了便利。凭借这些优势，乌司奴单抗在自免领域迅速崛起。在2023年，它的销售额更是实现了重大突破，首次跨越百亿美元的门槛，高达108.58亿美元。即便在2024年，受到生物类似药的市场冲击，其销售额有所回落，却依旧稳固维持在103.61亿美元的高位，展现出了强大的市场竞争力。戈利木单抗则通过皮下注射给药，且每月仅需给药一次，提高了患者的顺应性，成为年销售超过20亿美元的重磅产品。
此次，古塞奇尤单抗获批治疗克罗恩病，进一步丰富了强生在自免领域的产品线。它不仅为强生在炎症性肠病治疗领域提供了更有力的武器，还有望借助强生强大的市场推广能力和销售网络，迅速在市场中占据一定份额，进一步巩固强生在自免领域的地位。除了已上市的产品，强生还在积极布局自免领域的研发管线。其开发的口服白细胞介素-23受体（IL-23R）拮抗剂Icotrokinra（JNJ-2113）在治疗12岁及以上中重度斑块状银屑病患者的III期ICONIC-LEAD研究中取得了积极的关键性结果，展现出巨大的市场潜力。
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结语
强生古塞奇尤单抗获批用于治疗克罗恩病，这是自身免疫领域的重要里程碑，给患者带来新的治疗契机，也为自身免疫领域发展注入动力。
参考来源：强生官网、NMPA
来源：药智网/雅居乐
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