哈佛团队最新Cell，维生素C抗癌再添新证

题图 | Pixabay

文源 | 丁香学术

维生素 C（vitC），是一种人体必需的微量营养素，在生理条件下，vitC主要以抗坏血酸阴离子的形式存在，而脱氢抗坏血酸（DHA）是其氧化形式，vitC 具有基本的营养作用和潜在的治疗应用。

低剂量 vitC 可以预防坏血病等已被证实，但高剂量 vitC 在癌症治疗中的作用一直存在争议。有研究表明静脉注射高剂量 vitC，并联合化疗药物，可以使晚期胰腺癌患者的生存期翻倍，还有研究表明高剂量 vitC 能够促进肿瘤血管正常化，并激活免疫系统，但 vitC 治疗癌症等疾病的内在分子机制仍不清楚。

2025年2月28日，哈佛医学院附属丹娜法伯癌症研究所的何吓俤（现为上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所/全生命周期健康管理中心PI）等人在Cell期刊上发表了题为 Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response 的研究论文。

研究发现，vitC 可以直接修饰赖氨酸残基形成「vitcyl-lysine」，这一被称为 vitcyation 的过程能够调节 STAT1 信号，并通过阻止 STAT1 去磷酸化增强抗肿瘤免疫反应。

总之，该研究为 vitC 在蛋白质修饰和免疫调节中的作用提供了新见解，为理解其生物学效应和在疾病治疗中的应用具有重要意义。

图：参考文献

STAT1 vitcyation 增强 STAT1 的磷酸化和激活

首先，研究人员在无细胞系统中发现 vitC 以 pH 和剂量依赖的方式直接修饰赖氨酸，并形成「vitcyl-lysine」，研究人员称之为 vitcyation。那么这种现象在细胞中是否也存在呢？基于人 Cal-51 细胞和小鼠 E0771 细胞，他们借助质谱技术分析了 vitC 对这两种细胞的 vitcyation，结果发现 vitC 在细胞中诱导的 vitcyation 与无细胞系统中观察到的现象一致。

细胞中的 vitcyation 究竟发挥着怎样的作用呢？分析结果表明，在 vitC 处理的 E0771 细胞中，4604 种癌症和免疫相关基因的表达呈现上调。基因集富集分析结果也证实，vitC 处理的细胞中排名靠前的基因与 IFN-γ 反应、IFN-α 反应和炎症反应途径相关。

鉴于 STAT1 的激活可驱动 IFN 应答程序，以及 STAT1 K298 在 vitC 处理后发生 vitcyation，他们重点研究了这种修饰。结果发现 vitC 处理以剂量依赖的方式增加了 STAT1 的 vitcyation 和磷酸化，同时，STAT1 vitcyation 通过调节其磷酸化激活肿瘤细胞中的 STAT1, 而 K298 在 vitC 介导的 STAT1 激活中起着至关重要的作用。

STAT1 K298 的 vitcyation 调节 STAT1 的磷酸化和激活（图：参考文献）

STAT1 vitcyation 可触发抗肿瘤免疫

STAT1 vitcyation 在抗肿瘤中发挥着怎样的作用呢？研究人员分析发现，STAT1 vitcyation 有助于 STAT1 的激活和 MHC/HLA I 类基因的上调，揭示了 vitcyation 在调节抗原加工和递呈途径中的作用，通过共培养实验，研究人员还发现 vitC 通过 STAT1 vitcyation 触发肿瘤细胞的免疫原性和促进免疫细胞激活。

接下来，借助小鼠肿瘤模型以及利用腹腔注射 vitC 的方法，他们发现在免疫功能正常的小鼠中，vitC 治疗可抑制肿瘤生长并延长存活时间，但在免疫功能低下的小鼠中则没有这种作用。同时，vitC 还可在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞中诱导 vitcyation。此外，使用 vitC 和抗 PD1 单独或联合治疗荷瘤小鼠，研究人员发现联合治疗比单独使用任何一种药物更有效地抑制肿瘤生长，表明高剂量 vitC 可以增强肿瘤的免疫治疗反应。