Cell Metabolism：北京大学肖瑞平团队揭示肿瘤引起脂肪不可逆消耗的关键机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症恶病质（Cancer cachexia）是晚期癌症患者中常见的病症，患者会出现极度消瘦、食欲不振、身体机能严重衰退等症状，直接导致约 20% 的癌症患者死亡。

癌症恶病质的发病机制是一个千年未解的医学难题，目前仍缺乏有效的治疗药物。揭示肿瘤恶液质的病理机制和关键分子，并有针对性的开发干预手段，对于改善癌症患者的生活质量，增强患者对癌症治疗的耐受能力，以及延长患者的生存期具有重要意义。

北京大学肖瑞平和胡新立团队于 2024 年在Nature Metabolism期刊发表论文【1】，揭示了肿瘤细胞产生的乳酸作用于成熟脂肪细胞中的乳酸受体 GPR81，促使脂肪细胞能量过度消耗，导致成熟脂肪细胞中存储的脂质加速分解，是引起癌症恶病质发生发展的重要原因。

运动健身也能产生大量乳酸，燃脂减重，为什么只有癌症恶病质的消瘦是不可逆的？运动引起的健康减脂和肿瘤引起的病理性脂肪萎缩之间的本质差别是什么？

2025 年 2 月 27 日，肖瑞平和胡新立团队在Cell Metabolism期刊发表了题为：MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia 的研究论文【2】。

该研究发现，在癌症恶病质中，MIF-ACKR3 信号通路通过损害脂肪生成，导致不可逆的脂肪丢失，而抑制 MIF-ACKR3 信号通路，能够有效缓解脂肪组织萎缩及其他恶病质临床表现。

该研究将荷瘤小鼠与经过长期运动的小鼠的皮下脂肪组织进行了比较，发现两者的脂肪分解过程都有增强，但荷瘤小鼠脂肪组织中的炎症反应加重，特别是脂肪生成能力严重受损。

进一步，他们分析了肿瘤细胞与脂肪干细胞之间的相互作用。发现来自肿瘤细胞的一种细胞因子 MIF 通过与脂肪干细胞上的受体 ACKR3 的相互作用，激活了脂肪干细胞的炎症反应，增强了炎症因子的分泌，使得脂肪干细胞向炎性及纤维化增强的方向发展，而分化为成熟脂肪细胞的能力则显著下降。而在长期运动后，小鼠血液中的 MIF 水平有所降低，皮下脂肪组织中炎性的脂肪干细胞数量保持相对稳定，脂肪前体细胞数量有所增加。

上述主要结论在癌症患者中得到了进一步证实。肺癌、胃癌及结直肠癌患者血液中 MIF 水平显著升高并与他们的体重下降程度呈现高度相关性。研究团队进一步在小鼠中通过遗传学方法或药物抑制 MIF-ACKR3 信号通路，能够有效缓解脂肪组织的萎缩及其他恶病质的临床表现。

该研究的核心发现：

脂肪生成受损是恶病质中脂肪丢失的一个区别因素；
MIF-ACKR3 信号调节脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）分化和不良脂肪重塑；
在多种癌症中 MIF 水平与体重下降呈负相关；
阻断 MIF-ACKR3 信号可减轻恶病质表现。

总的来说，肿瘤细胞来源的细胞因子 MIF 激活脂肪组织的慢性炎症反应，同时削弱脂肪干细胞分化为成熟脂肪细胞的能力，最终导致脂肪组织不可逆的损失，促进了癌症恶病质的发展。该研究拓展了人们对于癌症恶病质的分子机制的理解，为临床治疗提供了新的靶点，有望为改善癌症患者的生活质量和预后提供新策略。

2024 年 3 月 18 日，肖瑞平、胡新立等人在Nature Metabolism期刊发表了题为：Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia 的研究论文【1】。

这项包含小鼠和人类数据的研究表明，乳酸可能是癌症发病后的癌症恶病质的驱动因素，揭示了乳酸-GPR81 信号通路作为癌症恶病质这种危及生命的癌症并发症的潜在治疗靶点。

2024 年 4 月 11 日，俄克拉荷马大学健康科学中心李敏教授等在Cancer Cell期刊发表了题为：The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia 的研究论文【3】。

该研究揭示了巨噬细胞与胰腺癌细胞之间的串扰（crosstalk）促进了癌症恶病质，这一发现为解决胰腺癌引起的癌症恶病质问题提供了有希望的治疗靶点，也为未来研究指明了新方向。