胃癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其传统治疗方法在应对胃癌的复杂性和异质性时存在局限性，导致晚期胃癌患者5年生存率较低。在这样的背景下，MET靶向治疗成为胃癌治疗领域新兴且极具重要性的研究方向，为改善胃癌患者的治疗效果和预后带来了新希望。
MET基因全称为细胞间质表皮转化因子（Cellular - Mesenchymal to epithelial transition factor，c - Met），定位于人类第7号染色体。其编码的c - MET蛋白作为肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，由胞内区、胞外区和跨膜区三个结构域构成。MET通路的异常激活在胃癌发生发展过程中扮演关键角色，主要通过以下机制驱动肿瘤恶性进展： 首先是基因扩增，约4%的胃癌病例存在MET基因扩增现象，会导致MET蛋白过表达，促进肿瘤细胞增殖、存活和转移；其次是外显子14跳跃突变，虽在肺癌中更常见，但在胃癌中也有一定比例发生，同样可引发MET通路异常激活；最后是HGF自分泌/旁分泌环路，肿瘤细胞通过这种方式产生HGF与c - MET蛋白结合，激活下游信号通路，推动肿瘤生长、血管生成和转移。这种异常激活会带来诸多不良后果，如肿瘤细胞增殖失控、诱导血管新生提供营养支持、促使肿瘤细胞转移，还是EGFR抑制剂等靶向药物耐药的重要机制之一。MET扩增胃癌患者的中位生存期仅为非扩增患者的四分之一，这凸显了针对MET通路精准干预的必要性。
下面来看MET靶向药物研发图谱，一是小分子抑制剂，二是其他类型药物。小分子抑制剂在MET靶向药物的研发中，小分子抑制剂取得了不少成果。赛沃替尼由和记黄埔研发，是首个公布在胃癌治疗中取得显著疗效的MET抑制剂，在多项临床研究中展现出良好抗肿瘤活性，为MET扩增胃癌患者提供新的治疗选择；特泊替尼是德国默克公司产品，是全球首个获批用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的药物，具有开创性意义；卡马替尼由瑞士诺华研发，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的治疗中疗效显著成为标杆药物；谷美替尼作为国产创新药代表，也在MET靶向治疗领域积极探索，为国内患者带来希望。除小分子抑制剂外，还有其他类型的药物。单克隆抗体方面，如Rilotumumab（抗HGF）、Onartuzumab（抗MET），早期临床研究结果未达预期，这提示单纯阻断配体或受体可能不足以有效抑制MET信号传导通路。而抗体偶联药物作为新型研发方向，通过将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，提高了治疗的特异性和疗效，为胃癌治疗带来新思路。
下面来看一下临床研究里程碑数据。1. 剂量 - 效应关系方面，赛沃替尼在临床研究中呈现明显的剂量 - 效应关系。在600mg QD组的经治患者中，由独立阅片委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）达到41.7%，疾病控制率（DCR）为66.7%，疗效持续时间（DoR）达9.2个月。在MET基因拷贝数（GCN）≥10的高扩增亚组中，缓解率进一步提升至46.2%，疾病控制率高达84.6%。2. 扩增阈值效应方面，克唑替尼的研究揭示了MET基因扩增水平与治疗疗效之间的关系。研究显示，MET/CEP7比值≥5的高扩增组患者，其肿瘤缓解率达50%，而低扩增组（MET/CEP7比值≥1.8并且≤2.2）患者无应答，这一结果提示在临床治疗中精准筛选患者对于提高疗效的重要性。3. 生存获益突破方面，赛沃替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）为3.4月，中位总生存期（OS）为7.9月，显著优于传统化疗方案（如紫杉醇二线治疗的客观缓解率约20%，中位总生存期约6 - 8个月），且药物的毒副作用可控，为患者提供了更好的生存质量和治疗选择。
总之，MET靶向治疗为胃癌的精准医学治疗树立了新的标杆。高选择性MET抑制剂在临床研究中的突破性进展正在改写胃癌的临床实践指南。随着检测技术的不断普及和治疗方案的持续优化，MET靶向治疗将使更多胃癌患者受益，有望推动晚期胃癌患者的生存率实现质的飞跃。未来还需进一步加强基础研究与临床实践的紧密结合，不断探索新的治疗策略和药物，为胃癌患者带来更多生存希望。
