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科学是一场不断探索、突破与验证的旅程！
2025年2月25日晚，由《NEJM医学前沿》携手上海市自然与健康基金会共同主办的“NEJM医学前沿专题研讨会——破局与展望：探索阿尔茨海默病新疗法”在线上召开。本次会议邀请福建医科大学附属协和医院陈晓春教授担任大会主席，由南京大学鼓楼医院徐运教授担任会议主持，并有幸邀请到瑞典乌普萨拉大学Lars Lannfelt教授，南开大学附属天津市环湖医院纪勇教授，广州医科大学附属第二医院刘军教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院汤荟冬教授，复旦大学附属华山医院郁金泰教授，以及首都医科大学附属北京天坛医院张巍教授，聚焦AD病理机制、Aβ靶向治疗从循证证据到临床实践及多学科协作等领域内热点话题，为AD科研与诊疗提供新思路。
会议伊始，陈晓春教授对与会者表示热烈欢迎并表示：AD是一个极具挑战性又充满希望的领域，当前AD正处于关键节点，疾病修饰疗法（DMT）的出现为深陷迷雾的AD治疗之路点亮了一盏明灯。本次研讨会汇聚了AD领域国内外的知名专家学者，共话AD诊疗前沿进展，推动学术交流与临床实践的深度融合，相信与会者必能获益匪浅。
图 陈晓春教授致辞
历时三十年，从“瑞典”突变到仑卡奈单抗：
解码Aβ病理机制，重塑AD治疗格局
因对AD病理机制、Aβ靶点及DMT药物的突破性研究进展，Lars Lannfelt教授获得BengtWinblad奖、乌普萨拉大学Rudbeck科学发现奖章、阿尔茨海默病研究Khalid lqbal终身成就奖和瑞典阿尔茨海默病基金会（Alzheimerfonden）特级研究奖，并在3个多月前的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上获得了AD治疗研究终身成就奖。在陈晓春教授的主持下，本次Lannfelt教授以《Aβ的发现与新药研发》为主题进行了学术分享，首先系统回顾了Aβ在AD发病中的核心作用，并重点介绍了其团队从1992~1999年相继发现“瑞典”突变和“北极”突变开始，到最后推动靶向Aβ原纤维和寡聚体的仑卡奈单抗这一DMT药物研发成功的历程。
起初对瑞典AD家族及其他AD家族的研究结果表明，Aβ启动了AD病理进程。Lannfelt教授还强调，Aβ42的生成贯穿AD患者终生，即使在斑块清除后也将继续产生和存在。因此，对于AD这种慢性疾病，持续治疗很重要，甚至应该终身用药。基于“北极”突变及随后研究观察到，在不同的Aβ形态中Aβ原纤维和寡聚体具有最强的神经毒性，因此开发针对这两种Aβ形态的靶向药物具有重要意义，候选药物需要遵循如下原则：首先是与Aβ原纤维/寡聚体结合的抗体药物不会影响正常Aβ的生成，其次，脑淀粉样血管病（CAA）纤维存在于脑膜组织，抗体与CAA纤维的结合可能驱动ARIA的发生，因此需尽可能降低抗体与Aβ纤维的亲和力以减少ARIA的发生风险。
图 可溶性的寡聚体与原纤维是最具神经毒性的Aβ形态
2005年，mAb158（仑卡奈单抗的前体药）作为候选药物被分离成功。仑卡奈单抗是mAb158的人源化单克隆抗体。有研究评估了目前已上市或在研的抗Aβ药物与CAA纤维的结合率，结果显示，在非靶向Aβ单体的抗Aβ药物中仑卡奈单抗与不同分子量的Aβ40的结合率处于最低水平，同时仑卡奈单抗对不同AβpE3 - 42含量的混合合成原纤维结合程度一致。因此仑卡奈单抗能够在确保靶向清除具有高神经毒性的可溶性Aβ42的同时，ARIA发生率相对更低，从而在保证安全性良好的前提下有效延缓病情进展。
图 仑卡奈单抗作用机制总结
2010年仑卡奈单抗Ⅰ期研究正式启动，临床转化工作有条不紊地进行着。2018年仑卡奈单抗治疗早期AD患者（n=856）的2b期研究结果显示，该药物不仅能降低早期AD患者脑内Aβ沉积，还可延缓患者认知功能下降。为了验证这一结果，2019年纳入更大样本量的仑卡奈单抗治疗早期AD患者（n=1795）的Ⅲ期临床研究Clarity-AD启动，2022年结果正式出炉，仑卡奈单抗达到研究主要终点和所有关键次要终点。这一结果不仅使仑卡奈单抗成为20年来首款获得FDA完全批准的针对AD具有疾病修饰治疗的新药，更重要的是验证了此前有关Aβ原纤维/寡聚体理论的科学性，为AD新药的研发开拓了新的思路。
在Ⅲ期临床研究结束后，其OLE期研究数据表明，从18个月到36个月，仑卡奈单抗的获益持续增加，较对照组临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）评分差异从0.45增加至0.95，疾病修饰效应明显，并且Tau蛋白、Aβ蛋白病理沉积较少的早期AD患者接受仑卡奈单抗治疗时能得到更大获益，此外，中断治疗与GFAP、pTau181、pTau217等AD病理重新聚集有关。这些数据支持仑卡奈单抗在AD中的早期干预、维持治疗策略。此外，仑卡奈单抗目前还开展了一项针对临床前AD患者的研究（AHEAD 3-45研究），验证Aβ沉积与远远早于AD临床症状的机制，并进一步探索AD的干预时机。
从循证证据走向临床实践：
仑卡奈单抗中国真实世界经验分享
自2023年仑卡奈单抗于美国获批后，该药物相继获批于日本、中国、英国、韩国等多个国家。我国多家中心参与了Clarity-AD研究，并且在仑卡奈单抗于国内获批上市前，得益于“先行先试”政策，有93位中国患者率先在海南博鳌乐城的瑞金海南医院用上了该创新疗法，因此目前我国已积累了较为丰富的仑卡奈单抗应用经验。在徐运教授的主持下，汤荟冬教授分享了乐城首批93例患者的治疗数据。
用药前AD患者需要基于临床症状、神经功能量表、MRI、Aβ-PET、APOE基因型检测及其他常规检测进行全面评估与严格筛选，权衡获益与ARIA等安全性风险。首批患者的平均年龄为68.41±10.12岁，MMSE范围为14~30分，APOE4纯合子携带患者比例为7.69%，相比Clarity-AD研究，乐城首批患者年龄更轻、病情更轻、纯合子更少，患者合并高血压、高血脂、糖尿病等多种基础疾病。
图 乐城首批患者仑卡奈单抗用药前评估与筛选
在随访半年的26例患者中，38%患者症状未再进展，42.3%的患者家属表示症状有所改善，例如下棋能赢患者丈夫、情绪波动明显改善、主动沟通的积极性增加等，部分患者的MMSE评分和MoCA评分改善，Aβ-PET SUVR值下降；在安全性方面，接受仑卡奈单抗治疗后的输液相关反应（如发热、头痛）均为轻度，多于首次输注时发生，治疗后通过定期MRI监测，ARIA-E和ARIA-H发生率分别为10%和3.3%，均无症状，安全性处于可控范围。
图 乐城患者/家属治疗半年内主观感受
汤荟冬教授还强调了在诊疗过程中建立多学科协作（MDT）管理的重要性，通过整合神经内科、放射科、核医学科、药理科等多学科资源，同时构建起医生与患者之间的“绿色通道”和即时沟通群，优化治疗全流程。
圆桌对话：
AD治疗的未来展望与生态圈共建
在学术分享环节结束后，在徐运教授的主持下，与会专家们就AD DMT治疗理念的转变以及不同靶点下的临床获益差异等话题进行了热烈探讨。
图 圆桌讨论
纪勇教授：在当前研究进展中仑卡奈单抗已经展现了其显著的疾病修饰作用，未来通过皮下注射、脑屏障输送技术乃至临床前期预防应用进一步优化仑卡奈单抗的疗效值得期待。
郁金泰教授：AD长期治疗过程中患者的依从性也非常重要，在早期AD患者中联合仑卡奈单抗等对因治疗与胆碱酯酶抑制剂等对症药物，或能通过及时改善症状、延缓疾病进程来提升患者的用药依从性。
刘军教授：Aβ级联反应值得我们在未来继续开展基础研究进行探索，从而推动更多治疗靶点的发现。
张巍教授：经仑卡奈单抗治疗后，AD患者临床症状与病理改变的同步在不同患者中具有一定差异，对于早期AD患者，尤其症状轻微的MCI患者或许需要调整疗效评估指标。
结语
会议最后，陈晓春教授总结道，AD是现代社会的重大健康挑战之一，每一次研究上的突破和新疗法的诞生，都承载着无数患者和家庭的梦想和希望，医学探索之路道阻且长，但行则将至，希望我们能以本次研讨会为新起点，携手共建AD诊疗生态圈，不断深耕，为守护人类大脑健康贡献更多的智慧和力量。
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