浙江大学顾臻团队开发智能仿生递药系统，实现胰岛素的长效自控释放，一次注射，持续控糖超一个月

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

真核生物的细胞核有着一个由脂质双层膜组成的核被膜（Nuclear Envelope，NE），其作为基因组的保护性外壳。跨越核膜的核孔复合体构成运输通道，其直径、结构和电荷特性各异，可特异性调控细胞核与细胞质之间的大分子转运。

核孔复合体的精细纳米结构可提供基础尺寸排阻效应，抑制约 40kD 以上的非特异性蛋白转运。超过 40kD 的蛋白质以及核糖核蛋白复合体（RNP）的转运需特定转运受体介导，当单个运输货物或苯丙氨酸-甘氨酸重复核孔蛋白（FG-Nup）网状结构因磷酸化引入负电荷时，转运会被阻断。此外，FG-Nup 的磷酸化可能导致其分解，从而可能使其网状结构更具渗透性

基于高效的尺寸排阻和静电相互作用机制，核被膜的精细纳米结构和生理信号开关的静电相互作用可以精确地调控大分子转运。然而，在人工系统中，实现如此精确的生理信号控制的大分子转运仍然是一个巨大挑战。

2025 年 2 月 26 日，浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授和王金强研究员团队（徐建昌博士、博士研究生张扬为论文第一作者）在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：A bioinspired polymeric membrane-enclosed insulin crystal achieves long-term, self-regulated drug release for type 1 diabetes therapy 的研究论文。

该研究开发了一种新型长效给药平台技术：将胰岛素晶体包封于模拟核被膜的智能聚合物膜（i-crystal），该聚合物膜具有电位敏感通道，实现了葡萄糖与酮体双响应的胰岛素释放。得益于其超高载药量（>95%）与零级释放动力学特性，i-crystal 在 1 型糖尿病小鼠模型中展现出超过 1 个月（38天）的持续血糖调控能力。

这项研究为 1 型糖尿病提供了“月度注射”的长效治疗方案，通过双信号响应机制预防糖尿病的酮症酸中毒，此外，该技术平台还可拓展至 GLP-1 受体激动剂等其它药物的智能递送，也为药物晶体/粉末制剂为长效可控释放提供了广阔平台。

受到核被膜（NE）结构与屏障功能的启发，研究团队开发了一种模拟核被膜的智能聚合物膜包封晶体系统，命名为i-crystal，用于实现胰岛素的长效自调节递送。

i-crystal包含三个关键组件：

1、核被膜仿生纳米膜，厚度约 200 纳米且通道尺寸小于 4 纳米，用于胰岛素转运的尺寸依赖性筛分；

2、胰岛素晶体核心，保证长期治疗期间超高的胰岛素负荷含量和固定的跨膜胰岛素浓度梯度，实现静息状态下的零级胰岛素释放动力学；

3、电位门控开关，由4-羧基-3-氟苯基硼酸修饰的多聚赖氨酸（PLL-FPBA）纳米膜微结构域构成，将葡萄糖和酮体信号转化为膜静电相互作用，从而调节胰岛素流出率。

在正常血糖状态下，微结构域内的 PLL-FPBA 带正电荷，倾向于与微结构域内带负电荷的聚多巴胺链紧密结合。PLL-FPBA 关闭聚多巴胺链之间的通道时，胰岛素流出几乎被阻断，在这种情况下，仅维持基础胰岛素流出率。

当血糖或血酮升高时，葡萄糖和β-羟基丁酸会与聚合物膜微结构域中 FPBA 特异性结合，膜电位变负，聚合物链之间静电排斥作用增强，导致聚合物膜孔道增大，胰岛素释放加快，从而较快地降低餐后血糖；当血糖或血酮回归正常后，膜电位恢复正常，由于聚合物膜微孔的尺寸限制，胰岛素以零级特性缓慢释放，以维持空腹血糖平稳。

该技术首次实现了以酮体为生物标志物的胰岛素智能响应性释放，酮体响应的胰岛素释放可以有效预防酮血症（糖尿病并发症）的发展。

接下来，研究团队进行了体内验证，在链脲佐菌素诱导的1 型糖尿病小鼠中，一次注射 i-crystal 可使血糖维持正常长达 38 天（这是市售的长效甘精胰岛素的 117 倍），且低血糖风险可忽略不计。在 1 型糖尿病小型猪中，连续 5 天每天注射一次 i-crystal 可以调节高血糖长达 533 小时（约 22 天），且低血糖风险极低。此外，这些聚合物膜会从注射部位逐渐降解移除，且已证明没有毒性作用。

总的来说，该研究开发了血糖响应性智能胰岛素晶体覆膜物注射制剂，可将胰岛素治疗时长提升至以月为单位，显著提高了外源胰岛素替代治疗的有效性和安全性，为长效胰岛素制剂的临床转化提供了新策略。

更重要的是，这种药物晶体/粉末覆膜技术可发展为长效药物递释平台，工艺简单，在提高载药量的同时降低成本，可用于包覆其他小分子或生物大分子药物（例如 GLP-1 受体激动剂）以治疗不同种疾病。

2024 年 9 月 2 日，浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授、王金强研究员团队（博士研究生季康凡为第一作者）在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：An orally administered glucose-responsive polymeric complex for high-efficiency and safe delivery of insulin in mice and pigs 的研究论文。

该研究开发出一种可口服糖响应胶束制剂，可经胃肠道递送胰岛素至体内。胶束可在胃肠道中保护负载的胰岛素，减少其突释及降解，增强胰岛素的胃肠道吸收率，并在肝脏形成血糖响应的胰岛素储库；储库可依据血糖高低实时调整胰岛素速率，将适量胰岛素释放至肝脏，再进入外周循环。在 1 型糖尿病的小鼠和猪模型中，该制剂可以实现一天的血糖控制效果，且无低血糖发生的症状。