▎药明康德内容团队编辑
随着各类治疗模式蓬勃发展和测序技术不断革新，为个别患者定制的疗法已不再遥不可及。在个体化医疗浪潮席卷而来的今天，罕见病患者，甚至是超级罕见病患者，获得有效治疗的希望正逐步实现。值此2025年罕见病日来临之际，药明康德内容团队根据Nature Reviews Drug Discovery近期发布的N-of-1疗法综述及其他公开资料，为读者带来专为超级罕见病患者定制的N-of-1疗法最新进展和所面临挑战的介绍。我们期待，随着各界对罕见病与个体化治疗理解的不断深入，能打破传统新药开发模式，引领医疗革新，最终惠及更多患者。
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罕见病与“N-of-1疗法”
根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见疾病指发病率低于每2000人中1例的疾病。虽然单一罕见疾病本身发病率较低，但目前已知的罕见疾病种类约有6000多种，全球受影响的人数估计达2.5亿至4.5亿。令人意想不到的是，在如此庞大的患者群体中，专门针对罕见疾病的药物治疗不足5%，而现有的许多治疗方案仅能缓解部分症状。
这一现状主要归因于罕见疾病研究所面临的多重挑战：患者数量稀少、临床表现高度异质化、对疾病本质的了解不足（包括缺乏自然病程数据）、商业投资兴趣低以及监管审批难度大。此外，约85%的罕见病发病率低于每百万人中1例，有些疾病甚至仅在个别患者身上出现，这无疑给有效疗法的开发带来了巨大的挑战。
为应对这些挑战，研究者们正积极探索更具创新性的解决方案，例如针对单个患者开发治疗方案的N-of-1疗法。N-of-1疗法是一种为一位或极少数罕见病患者量身定制的个体化治疗方案，特别在基因药物领域，这类疗法通常具备高度精准的靶向性，能够针对患者特有的致病基因变异，通过恢复蛋白质功能或降低异常蛋白的表达，从根本上解决疾病的遗传病因。值得注意的是，除了疗法本身外，N-of-1疗法开发过程中在疗效评估指标选择、患者风险与收益评估方法等方面也需要根据个体情况进行专门设计。
N-of-1疗法的开发现况
反义寡核苷酸（ASO）疗法
目前，ASO技术被视为开发N-of-1疗法中最成熟的方法之一，这主要得益于RNA靶向平台在迅速且合理设计药物候选分子方面展现出的巨大潜力。其中最著名的案例之一来自波士顿儿童医院神经内科教授Timothy Yu博士领导的团队，他们仅用不到一年时间，就为巴登氏病患者米拉（Mila）量身定制了一款靶向MFSD8致病基因突变的ASO疗法，并以患者名字命名为milasen。据报道，milasen显著减少了米拉癫痫发作的频率，提升了她的生活质量。尽管由于无法逆转其在治疗前已存在的神经损伤，米拉最终于2021年去世，但这一尝试证明了个体化治疗开发的可行性，并激发了更多N-of-1疗法的探索。
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与此同时，Ionis Pharmaceuticals公司与哥伦比亚大学携手开发了一款针对FUS相关肌萎缩侧索硬化症（ALS）的ASO疗法——ION363。FUS相关ALS是一种罕见的遗传性疾病，由FUS蛋白突变引起，仅占所有ALS病例的不到1%。ION363旨在降低致病性突变蛋白表达，从而发挥治疗作用。2019年，该疗法获得FDA同情使用许可，并用于治疗26岁的ALS患者Jaci Hermstad女士。Hermstad女士虽然在试验初期已无法自理且需依赖呼吸辅助，但治疗期间其ALS功能评分的下降速度有所放缓。此后，在患者组织Project ALS等的支持下，更多FUS相关ALS患者接受了该疗法，并取得了鼓舞人心的初步效果。目前，该药物已正式命名为ulfnersen，由Ionis负责开发，其3期临床试验FUSION正在进行中，将招募共95名患者，初步结果预计于明年6月公布。这一案例表明，尽管某种疗法最初可能仅为个别患者量身定制，但在患者组织的支持下，其具备潜力推广至更大患者群体，并有望获得相应的商业支持。
另一个例子是atipeksen，这款ASO疗法最初为一位患者开发，后来发现也适用于更多患者。该药物针对ATM基因中的一种隐蔽剪接变异，该变异会引发共济失调毛细血管扩张症。最早在美国发现了一位携带该变异的患者，并对其进行了多年的治疗；随后，在德国也发现了一位具有相同变异的患者。通过N=1协作网络的交叉比对，发现已有ASO疗法可供使用。该患者最初在美国接受治疗，随后返回德国图宾根，并在当地成功接受了超过两年的治疗。
近年来，Ionis Pharmaceuticals创始人Stanley Crooke博士创立了n-Lorem基金会，致力于为极少数患者开发专属的个体化ASO疗法。以小男孩康纳为例，他因SCN2A基因突变导致大脑神经信号传导异常，频繁出现抽搐和癫痫，病情日益加重，曾一度每天接近100次癫痫发作。后来，他接受了Ionis科学家量身定制的ASO疗法，该疗法旨在阻断其体内的SCN2A突变基因的表达。 根据脑电图监测数据和家属记录，康纳的癫痫发作次数显著减少，他自己也表示大脑感觉更加平静，睡眠质量有所改善。更令人振奋的是，长期无法独立行走的康纳在接受治疗后能够自行行走，无需他人协助。康纳仅是n-Lorem基金会帮助的超级罕见病患者之一，目前该基金会已启动了100多个药物发现项目，并正在为30多名超级罕见病患者提供治疗。在可评估的患者中，已有多人获得显著的临床获益。这充分表明，个体化ASO疗法在治疗此类患者中发挥着关键作用。
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其他治疗模式
细胞和基因疗法适用于治疗因致病性基因变异引起的疾病。虽然这类疗法通常不属于严格意义上的个体化治疗，但借鉴已有产品的设计有助于简化研发和监管流程。而随着Casgevy获批，基因编辑疗法也正逐步应用于疾病治疗，多项临床试验正在评估其在转甲状腺素淀粉样变性、遗传性血管性水肿和重度家族性高胆固醇血症中的效果，产业界同时开展了个体化基因编辑研究。基因编辑能直接在DNA层面修正致病变异，精准性极高，并可保留细胞特异性表达；但相较于ASO和基于AAV载体的基因疗法疗法，目前获批且充分测试的数据仍有限，这为其开发带来了额外挑战。
在罕见疾病治疗中，小分子疗法的应用主要集中于囊性纤维化（CF），这是一种由致病性CFTR基因变异引起的罕见疾病。过去十多年里，多种小分子CFTR调节剂已获批用于治疗囊性纤维化，尽管这些药物最初并非以N-of-1疗法形式开发，但后来在个体化治疗场景中也得到了应用。目前已知大约有2000种导致囊性纤维化的变异。2012年获批的首个CFTR调节剂ivacaftor，最初是针对携带G551D突变的患者开发的，该突变约存在于4-5%的CF患者中；随后，多款小分子调节剂的研发和获批使得治疗范围得以扩展，目前由elexacaftor、tezacaftor与ivacaftor联合使用的方案已可覆盖约90%的CF患者。
尽管CFTR调节剂是根据患者基因型获批使用的，但即便是拥有相同基因型的CF患者，其治疗应答也可能存在差异，这凸显了采用N-of-1精准医疗策略的必要性。通过利用创新技术，例如使用患者来源的类器官预测治疗应答，可以根据个体的具体变异实现疗法匹配。目前，CFTR调节剂是首个被应用于N-of-1情境下的小分子药物，通过临床前研究评估其对除原开发目标突变之外的其他致病性变异是否同样有效。部分研究表明，携带未被现有适应症涵盖的极罕见突变的患者，也可能对获批的CFTR调节剂产生良好应答。
N-of-1疗法的开发途径
显而易见，N-of-1疗法的开发既不能照搬传统药物研发模式，又必须在现有监管与商业框架下进行。总体可分为三个阶段：第一，识别适合开发个体化疗法的患者；第二，开展疗法开发及临床前评估；第三，启动治疗后评估疗效。各阶段的经验对整个领域均具有重要借鉴意义，因此数据的收集与共享至关重要。
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首先，在患者确诊后，应评估现有疗法是否适用；如无合适方案，则需综合患者的致病基因、具体变异、疾病机制及受累器官等因素，考虑开发个体化疗法。例如，现有的ASO疗法可高效递送至肝脏、中枢神经系统和眼部，为相关疾病提供了可行方案。
其次，在选择治疗方式时，应依据疾病特性、获批数据、致病变异及细胞状态等确定最优方案。对于进展性疾病，必须在确保疗效与安全的同时尽早启动治疗，概念验证可利用体外细胞模型，必要时辅以动物试验，确保个体化方案的安全性。
最后，疗效评估需选用适用于单个患者且信噪比高的指标。通过比较治疗前后的病程变化或与相似对照组比较，可检测临床改善；同时辅以分子药效学指标，有助于更早评估患者的治疗应答。
N-of-1疗法面对的挑战与未来展望
N-of-1疗法开发面临的主要难题在于其高度个体化需求与传统医疗体系之间存在的巨大差异。由于每种突变仅影响极少数患者，常规的大规模生产和标准化临床试验难以适用。以ASO疗法为例，生产所需的微量ASO设施稀缺，且小批量分装调配更增添了技术与管理难度。同时，现有监管框架主要为大规模适应症设计，尚未完全建立针对超级罕见病患者的审批路径，传统报销方式也无法承担数千万美元级别的治疗费用。
为了应对这些挑战，业界正积极探索新的机制和模式。一方面，通过与监管机构密切合作，推动建立适用于超级罕见病患者的监管和临床试验路径；另一方面，借助风险慈善投资、成本加权定价等创新经济模式，试图构建负担得起的治疗体系。此外，基因测序纳入新生儿筛查将有助于早期识别罕见病患者，为个体化治疗提供精准依据，并为整体医疗体系节约长期成本。
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展望未来，N-of-1疗法有望在不断优化的技术、监管及经济模式支持下，为全球数百万携带超级罕见突变的患者带来希望。随着各方通力合作和不断探索创新方法，个体化治疗将从实验室逐步走向临床，为那些被传统药物开发体系忽视的患者提供精准、高效的治疗方案，最终实现真正意义上的个体化医疗。
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参考资料：
[1] Jonker AH, Tataru EA, Graessner H, Dimmock D, Jaffe A, Baynam G, Davies J, Mitkus S, Iliach O, Horgan R, Augustine EF, Bateman-House A, Pasmooij AMG, Yu T, Synofzik M, Douville J, Lapteva L, Brooks PJ, O'Connor D, Aartsma-Rus A; N-of-1 Task Force of the International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC). The state-of-the-art of N-of-1 therapies and the IRDiRC N-of-1 development roadmap. Nat Rev Drug Discov. 2025 Jan;24(1):40-56. doi: 10.1038/s41573-024-01059-3. Epub 2024 Nov 4. PMID: 39496921.
[2] Ulefnersen. Retrieved February 11, 2025 from https://www.alzforum.org/therapeutics/ulefnersen
[3] A teenager faced constant seizures. Could a drug developed just for him stop them? Retrieved July 16, 2024, from https://endpts.com/a-teenager-faced-constant-seizures-could-a-drug-developed-just-for-him-stop-them/
[4] FUSION: A Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ION363 in Amyotrophic Lateral Sclerosis Participants With Fused in Sarcoma Mutations (FUS-ALS). Retrieved February 27, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT04768972?intr=ION363&rank=1
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