*全文超4000字，非专业人士请谨慎阅读
本文核心要点：
1. “协和医学院博士”引导受众认为EV71消失、疫苗无效、数据只能发表在国外；
2. 其引用的两项研究仅分别采用上海某两个市区的数据；
3. 研究并未说明疫苗无效而是统计效能不足导致不可靠结果；
4. EV71疫苗具有充分证据证明能够预防中国的高神经毒性EV71变异株；
5. “EV71消失”的“捂嘴”说法不成立。
今天，笔者受到了一位来自基层医院的老师发来的一张图片（下图，后文有翻译），并询问：这是真的还是假的？
图源：抖音截图
这名老师看了截图的内容后，非常担心EV71（肠道病毒71型）疫苗的有效性。经我询问后发现，截图来源于一名自称“协和医学院博士”（其他平台显示的是“在读博士”）但并没有任何认证的短视频账号。
图源：抖音截图
综合了一下这名“协和医学院博士”在视频中的表述，在视频中可以提炼出他想传递的以下几个核心观点：
EV71疫苗便宜，但最近生意不是很好（也就是卖不动了）；
论文1内容显示，EV71在国内手足口病占比0%（意思是国内没病）；
用论文2的截图让大家自行搜索，翻译出来“没有证据表明EV71疫苗有效”（疫苗无效）；
相关研究只能发到国外去（隐喻真实数据在国内被“捂嘴”，不能发表）。
图源：抖音截图
简单来说就是，EV71疫苗根本没用，中国还不能公开这个“事实”。别说一般家长，就算专业人员看完这个视频，第一反应肯定也会寻思：EV71疫苗有效吗？
今天来较个真，逐一核查一下他对EV71疫苗的负面说法是否成立。
一、数据来源：无代表性
有人可能会问：他的数据是真实的论文信息吗？
答案是肯定的。
这两篇论文不仅数据真实，而且还发表在了国际知名的期刊上，别说博士，即便是一个有最基本医学信息检索能力普通的本科生也非常容易检索到。
本科生↓↓↓
其中：
图源：参考文献[1]和[2]的网页截图
1.EV71占比“0%”的文章[1]：发表在《Vaccines》，在免疫学（Immunology）和研究与实验（Medicine, Research & Experimental）学科中被归为Q1区，影响因子5.2；
2.EV71疫苗效果的文章[2]：发表在《Frontiers in Public Health》，在公共卫生、环境卫生与职业卫生（Public, Environmental & Occupational Health）学科中被归为Q2区，影响因子3。
那么如此可靠的数据来自于哪呢？
中国上海市的两个区（浦东区和黄浦区）。
而视频里，就拿两个区的数据代表了全国情况，也就是以偏概全，如果专业一点的说法那就是“选择偏倚”（即：研究中选择的研究对象或数据样本不能代表目标人群，导致研究结果系统性偏离真实情况）。
因此，论文是可靠的，但拿上海市数据代表全中国就很不靠谱了。
二、论文内容：被彻底曲解
*注：在这部分将分析两篇论文的限制（而非错误），并不是质疑研究质量和结果而是供大家讨论（非常无聊，建议跳过）
即便我们抛开全国视角，仅从上海两地的情况来考虑，上述“科普”视频引用两篇论文的态度也堪称“粗暴”——并未考虑研究本身的限制。
接下来是比较枯燥的论文分析，内容比较枯燥，如果没有兴趣讨论流行病和统计的方法学问题可以略过。
1
2020~2022年浦东没有EV71相关病例是否能代表没病了？
答：不能。
图源：参考文献[1]
通过数据我们可以看到，2012-2016年发病数量波动，而2017-2019年疫苗开始投入使用后病例降低，在2020年进入新冠大流行后不仅EV71病例数从大流行前的疫苗时代最高25例降低到了大流行时期的0例，就连CA16也下降超过90%，非EV71/CA16也出现了明显下降。
考虑到EV71病例基数较少，而疫苗接种率低（原文提及“EV71疫苗覆盖率不高”），因此EV71发病率下降可能归因于自然流行周期或非疫苗干预措施（如新冠防控措施）。
图源：参考文献[1]
除此之外，肠道病毒病原谱的自然演替，也就是不同肠道病毒相继成为优势毒株的情况，从而也可能导致EV71占比较低，进而导致无确诊病例报告的情况——但并不代表EV71真实发病为0（如果2011~2012年CA-6型未检出，也不能说CA-6消失了）。
而对于EV71疫苗的有效性方面，抛开地区（仅有浦东区）、样本量（EV71阳性样本占比低）和疫情影响的因素外，在有效性的检验方法上也存在一定的限制。
由于没有采用多变量回归分析（Multivariable Regression）而是使用趋势卡方检验（trend Chi-square test）分析疫苗接种率和手足口病发病率的变化，但这种方法无法调整混杂因素（如社会经济状况、医疗资源分布），导致结果不够清晰。
不过，作者在结论中依然认为不同年份数据提示EV71疫苗可以降低EV71感染的风险，但EV71疫苗对其他肠道病毒感染引起的手足口病无保护作用，因此建议能够覆盖更多病毒（如柯萨奇病毒）的联合疫苗研发。
2
2011~2021年黄浦区的数据是否说明EV71疫苗无效？
答：不能，甚至数据存在很大局限性。
图源：参考文献[2]
在视频“科普”末尾出现的英文就是来自于英文摘要，也就是“协和医学院博士”希望传递的核心信息。我们没必要避讳，原文和翻译如下：
译文：自EV71疫苗上市以来，2016年至2021年期间共接种32,221剂EV71疫苗。病例对照研究结果显示，没有证据支持EV71疫苗的有效性，其比值比（OR）及95%置信区间（CI）为0.52（0.12~2.3），p=0.37。
原文：After the launch of EV71 vaccine, a total of 32,221 doses of EV71 vaccine were administered between 2016 and 2021. The case–control results showed that there wasno evidence to support the effectiveness of EV71 vaccine, OR (95% CI) =0.52 (0.12 ~ 2.3),p = 0.37.
上述信息结论非常简单：本次研究数据没有办法证明EV71疫苗有效——同样也无法证明无效。
为什么没有办法证明？
原因也很简单：样本量不足、统计效能不足。
研究纳入了2011-2021年间黄浦区共621例实验室确诊手足口病病例，其中EV71确诊病例为118例（仅占19.0%）。
而在病例对照分析中，EV71病例作为病例组（n = 118），其他病原体（如CV-A16、CV-A6等）病例作为对照组（n = 503），从而分析疫苗有效性。但很不幸的是，有效接种史（2剂疫苗且在发病前42天完成）的病例仅72人（11.6%），其中EV71病例组中仅2人（2.7%），对照组中26人（5.1%）。
这也导致了一个结果就是在统计学分析中出现了非常宽的置信区间（0.12~2.3），也就是接种EV71疫苗儿童和未接种EV71疫苗的儿童相比，其发病风险可能低至0.12倍（大幅降低风险），也可能高达2.3倍（提高发病风险）——emmmmmmm....非常矛盾。
那么进一步分析结果是什么呢？这里就需要引入一个工具进行计算——G*Power。
图源：某百科
通过G*Power估算，若真实保护率为50%-70%（论文参考文献[3-5]），在如此小的样本量（n = 118 vs. 503，接种比例低至2.7% vs. 5.1%）之下，研究正确发现疫苗效果的概率只有10%-20%。
也就是说，80%-90%的概率会漏掉真实效果（假阴性）。
但就是这样一个数据质量不够强导致了结果无法证明包括疫苗有效或无效在内的任何疫苗有效性的信息，却被曲解为了向“疫苗无效”方向引导的素材。
值得注意的是，这篇论文在摘要中最后两句分别是“流行毒株已发生变化”、“未来仍需加强手足口病的监测和管理，并考虑将EV71疫苗纳入国家免疫规划（NIP）。”
如果疫苗真的无效，那么作者为什么会认为疫苗无效还建议纳入儿童免费接种的疫苗类别？很明显就是论文内容被错误解读的结果。
三、EV71：不可无视的病毒
尽管“EV71消失”和“EV71疫苗无效”的证据不足，那么我国EV71相关手足口病的真实情况又如何呢？
数据来源：《疾病监测》杂志
根据公开数据，在新冠大流行前的2012~2019年，每年的手足口病报告发病数约为200万例，而这些病例是由包括EV71、CA6、CA10、CA16在内的多种肠道病毒引起。
虽然我们无法确定这每年近200万例手足口病的病原学信息，但从中疾控和佑安医院发布的数据[6]来看，EV71占比已经从2008~2012年的50.56%下降到2016~2019年的29.15%，总体来说EV71占比呈下降趋势。
图源：论文原文
报告死亡病例数来看，在EV71疫苗上市前，整体已经有下降趋势，而在疫苗上市后，手足口病报告死亡数持续下降，甚至降至个位数。
从死亡病例病原构成[7]来看，无论是在疫苗前时代还是疫苗时代，EV71都是绝对的“大户”。
图源：参考文献[7]
除了全国数据外，国内多个地区[8-11]的数据也能看出同样的趋势——即在所有患者中EV71占比逐渐减少；但在重症和死亡病例中EV71仍然“一骑绝尘”，碾压其他所有非EV71肠道病毒。
综上所述，手足口病每年仍有数十万甚至数以百万发病，但发病人群中的EV71占比呈下降趋势，死亡数在疫苗后时代也明显下降，甚至2024年报告死亡数为0[12]。
那么对于这种趋势，就回到了最核心问题：EV71疫苗有用吗？
四、EV71疫苗：真的有效
EV71疫苗作为一款由中国自主研发的全球首创产品，其实一直面临着很多非议，其中最主要的一点就是EV疫苗必要性的有效性。
在一些人眼里，手足口病属于一种轻微的自限性疾病，重症和死亡风险低，而且海外重视程度不高。
然而，他们却忽略了三个事实
EV71并不“轻微”：EV71在全球出现过多次暴发流行并导致严重后果，其中1975年5月至9月的保加利亚疫情[13]中，21%的病例出现麻痹型症状，1/4的麻痹型病例死亡；
21世纪的脊髓灰质炎病毒：少数病例可能出现和脊髓灰质炎（小儿麻痹症）类似的神经性病变[14-16]，并发症包括无菌性脑膜炎、吉兰巴雷综合症、急性横断性脊髓炎等；
中国的新变异株：中国流行的EV71是主要是由一种新出现的重组EV71病毒（与CA16重组）引起，改变异株的A289T突变与神经毒性增加有关[17]，导致更高的重症风险。
亚太国家主要EV71疫情时间表[18]
面对我国新发现并且具有更高神经毒性的EV71 C4a亚型，一款有效的疫苗至关重要。
不过幸运的是，我国科学家在2008年安徽阜阳出现了前所未有的EV71暴发疫情后，迅速开展了EV71疫苗研发。在目前内地获批的三款EV71疫苗均在采用随机、对照、盲法的多中心Ⅲ期临床研究中对EV71相关手足口病的保护效力超过90%[4,5,19]，并在数据[20,21]支持下被允许用于6月龄-71月龄儿童。
那么除了上市前临床研究外，疫苗在真实世界中的表现如何呢？
最新发布的评估EV71疫苗预防相关手足口病保护效果的检测阴性病例对照研究（test-negative case-control study）[22]结果发现，EV71疫苗能够有效预防EV71相关的手足口病，并且100%预防EV71相关的重症手足口病。
具体调整后疫苗保护效果（VEadj）结果如下：
按年龄分层分析：
6-35个月儿童的VEadj为88.7%。
36-71个月儿童的VEadj为95.5%。
按疾病严重程度分层分析：
轻症病例的VEadj为86.3%。
重症病例的VEadj为100%。
而且上述数据可靠性极高，因为敏感性分析表明疫苗有效性估算值的变化极小，大多数调整幅度不超过1%；不过，这项研究只覆盖了河南、湖南、云南这三个发病率较高的省份。
除此之外，在浙江进行的一项为期7年的横断面研究[23]结果显示：在调整性别和年龄后，估计整体疫苗保护效果为63.20%，其中全程接种疫苗的保护效果为64.98%，而未全程接种疫苗的保护效果为58.22%。
图源：参考文献[23]
在引入EV71疫苗后，每月平均和累计EV71相关手足口病病例数下降了54%，并通过CA16相关病例作为对照，从而证明EV71疫苗有作用。
事实上，国内不同省份也有多项研究能够支持EV71疫苗的有效性，其中一些还专门研究了预防重症的保护效果[24-28]。
综上，EV71疫苗无论是Ⅲ期临床研究还是真实世界研究，均被证明能够有效预防EV71所致的手足口病，尤其是重症手足口病。
五、“捂嘴”论：哗众取宠
最后就是关于“EV71病例为0”的数据“只能发布在国外”的期刊的问题。
其实刚才也说过，这名“协和医学院博士”只参考了上海市浦东区的数据，没有考虑其他地区，因此该说法本身就不可信。
但为了验证上述说法这件事，笔者也简单检索了一下国内的期刊，在检索出的论文中提到EV71在部分年份未被监测到（占比为0）的中文论文也是有的，例如广州市[29]、深圳市[30]的研究。
图源：参考文献[29]
但和被“协和医学院博士”曲解的论文一样，上述相关论文都肯定了EV71疫苗的有效性，反而没有任何“EV71疫苗不需要接种”的表述。至于疫苗卖得掉卖不动的问题，那是厂家该考虑的事——尤其是面对伪科学信息泛滥的大背景下。
也就是说，有关EV71和EV71疫苗的真实情况不仅和“协和医学院博士”说法大相径庭，甚至有些错误连本科生都不会犯。
总而言之，2025年手足口病活跃期已经近在咫尺，公众很容易被错误信息误导并失去获得保护的机会，而作为专业人员，我们不需要达到专业水平的上限，但一定要守住科学的底线。
当然，正确的信息更需要靠每一个人传播。
参考文献
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