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对于不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，此前标准一线治疗是氟尿嘧啶联合含铂类化疗，中位总生存期通常在1年后。随着程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂的问世，PD-1抑制联合化疗可将患者生存期延长2~4个月，成为新的一线标准治疗方式 ，但仍有部分患者对治疗不耐受。PD-L1是PD-1的主要配体，在肿瘤细胞和免疫细胞表面广泛表达，PD-1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1或PD-L2结合。PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1结合，从而促进T细胞活化、增殖，增强其细胞毒性，但通过保留PD-L2，可能毒副作用更低。不过，既 往PD-L1抑 制剂在晚期胃癌患者中应用的证据仍比较有限，仅有PD-L1高表达的患者可获得更高的生存获益，且多数研究并未基于PD-L1表达水平筛选患者。
舒格利单抗（sugemalimab）是一种全人源PD-L1单克隆抗体，此前GEMSTONE-101研究结果发现，对于初始治疗、不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ患者，使用舒格利单抗联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）显示出具有希望的抗肿瘤活性和安全性。
近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表GEMSTONE-303试验结果，表明在既往未经治疗、局部晚期或转移性、PD-L1阳性细胞比例分数（CPS）≥5的G/GEJ患者中，相比于化疗（卡培他滨+奥沙利铂），舒格利单抗联合化疗一线治疗可显著延长中位总生存期（OS，15.6个月 vs. 12.6个月）和中位无进展生存期（PFS，7.6个月 vs. 6.1个月），在PD-L1≥10的患者中，该策略使患者疾病进展或死亡风险降低了42%，且安全性可控。
文章表示，“这是首个证实在晚期G/GEJ中化疗联合PD-L1抑制剂，获得具有统计学显著性的生存获益的试验”。该研究通信作者为北京大学肿瘤医院沈琳教授和张小田教授。
截图来源：JAMA
GEMSTONE-303试验是一项双盲、安慰剂对照、随机3期临床试验，共在中国54家医疗中心开展研究。研究纳入不可切除、局部晚期或转移性G/GEJ患者479例，所有患者均符合以下要求：1）年龄18~75岁；2）组织病理学证实为腺癌；3）基线时CPS≥5；4）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），至少有1处可测量病灶。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受舒格利单抗联合化疗（卡培他滨+奥沙利铂），或化疗+安慰剂治疗。
最终生存分析截止时间为2023年7月9日，舒格利单抗联合化疗组和化疗组中位随访时间分别为25.1个月和26.3个月，两组分别有212例（88%）和227例（95.4%）的患者停止治疗，主要原因为疾病进展。 在最终OS分析中，舒格利单抗联合化疗组和化疗组分别有170例（70.5%）和190例（79.8%）的患者死亡，两组中位总生存期分别为15.6个月和12.6个月，相比于化疗组，舒格利单抗联合化疗组死亡风险降低了25%（HR=0.75，95%CI： 0.61~0.92， P =0.006）。
▲PD-L1 CPS≥5的G/GEJ患者接受舒格利单抗联合化疗（绿色）和化疗+安慰剂（橙色）后OS对比（截图来源：参考文献[1]）
最终PFS分析截止时间为2022年8月6日，两组分别有177例（73.4%）和201例（84.5%）的患者经研究者评估发生了疾病进展或死亡。舒格利单抗联合化疗组和化疗组中位PFS分别为7.6个月和6.1个月，相比于化疗组，舒格利单抗联合化疗组疾病进展和死亡风险降低了34%（HR=0.66，95%CI：0.54~0.81，P＜0.001）。
▲PD-L1 CPS≥5的G/GEJ患者接受舒格利单抗联合化疗（绿色）和化疗+安慰剂（橙色）后PFS对比（截图来源：参考文献[1]）
在预先设定评估OS和PFS的所有亚组中，从风险比数值来看，亚组结果均支持 舒格利单抗联合化疗的疗效更佳。其中，根据PD-L1 CPS 5~9 和PD-L1 CPS≥10进一步分析发现，PD-L1 CPS≥10的患者中，舒格利单抗联合化疗显著延长了OS和PFS，相比于化疗组，舒格利单抗联合化疗组死亡风险降低了36%（HR=0.64，95%CI： 0.48~0.85， P =0.002）； 疾病进展或死亡风险降低了42%（HR=0.58，95%CI： 0.43~0.77， P ＜0.001）。
▲不同PD-L1表达水平的患者接受不同治疗方式后的中位OS和中位PFS对比（图片内容来源：参考文献[1]）
此外，研究发现无论是PD-L1 CPS≥5或PD-L1 CPS≥10的患者中，舒格利单抗联合化疗组的客观缓解率均更高，中位持续缓解时间更长。
▲不同PD-L1表达水平的患者接受不同治疗方式后的ORR和中位DoR对比（图片内容来源：参考文献[1]）
安全性方面，截至2023年7月9日，舒格利单抗联合化疗组和化疗组中位持续治疗时间分别为6.3个月和5.2个月，两组分别有240例（99.6%）和234例（98.7%）的患者发生任何级别的不良事件。两组与治疗相关的任何级别不良事件发生率相似（98.8% vs. 97.9%），常见的3~5级不良事件为血小板降低。舒格利单抗联合化疗的安全性特征与单独治疗的已知安全性特征一致，未发现新的安全性信号。整体而言，舒格利单抗联合化疗会略增加不良反应发生，但安全性可控。
JAMA发表的同期社论指出，在一线化疗中加入PD-L1抑制剂可提高患者生存率，但哪些亚组患者可真正从免疫治疗中获益，这一点临床上仍存争议。尽管从现有研究结果来看，PD-L1表达水平较高的患者获益更大，但不同研究使用的检测试剂和主要研究终点设定的临界值并不相同，这就导致了各类指南和各大监管机构的推荐和许可并不一致。目前评估G/GEJ的PD-L1表达水平最常用的是CPS，但CPS表达的临界值还有待验证，当前世界范围内比较认可的是CPS≥1的患者可使用PD-L1抑制剂，而CPS＜1（即PD-L1表达阴性）的患者的获益几乎可忽略不计，且多数研究在PD-L1≥5的患者中观察到了一致的获益。
总之，本次研究结果显示，对于不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ患者，相比于化疗，舒格利单抗联合化疗可显著延长生存期。此外，基线时较高CPS的患者使用舒格利单抗可能获益更大。
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参考资料
[1]Zhang X, Wang J, Wang G, et al. First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 24, 2025. doi:10.1001/jama.2024.28463
[2] Klempner SJ, Lee J, Sundar R. PD-1 or PD-L1—A Difference That Makes No Difference? JAMA. Published online February 24, 2025. doi:10.1001/jama.2025.0630
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