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胰腺癌是一种侵袭性极强的癌症类型，因极低的五年生存率被称为“癌症之王”。除了胰腺癌细胞本身具有较强的增殖特性，它们塑造的肿瘤微环境（TME）是帮助胰腺肿瘤获取营养、屏蔽免疫系统的一大“法宝”。在复杂的TME中，既有丰富的血管网络来输送葡萄糖、氨基酸，也有各种免疫抑制因子来降低T细胞的杀伤活性。
如今，科学家又找到了一个肿瘤的全新“盟友”：神经细胞。尽管神经细胞是被迫的，但在胰腺癌细胞的重编程作用下，神经细胞形成的纤维结构能为肿瘤提供结构支持。此外，它们还能刺激癌细胞生长，并帮助肿瘤抵御免疫系统的攻击。相关研究已经发表在《自然》杂志上。
在过去，研究肿瘤与神经系统的一大难点在于，侵入肿瘤内部的往往只有延长的神经纤维，而神经细胞本身却远在肿瘤区域之外。这也导致传统的组织测序技术难以揭示神经细胞本身的基因特征变化。
为了解决这一问题，来自德国癌症研究中心的科学家研发了一种全新的“Trace-n-Seq”技术，它是一种通过荧光标记且可以逆向追踪的测序技术。举例来说，研究者可以将荧光示踪剂注入到胰腺肿瘤中，这些示踪剂会被神经纤维末端吸收并逆行传递到神经元的胞体。如此一来，研究者就能够定位那些与肿瘤相关的神经元。
借助Trace-n-Seq技术，研究分析了来自胰腺癌和健康胰腺样本超过5000个的交感神经和感觉神经元。通过比较不同组织相关的神经元特征，作者发现胰腺癌细胞能在多个维度重编程神经元：引导神经元产生更多的轴突，增加神经纤维的数量，此举能够帮助维持肿瘤结构；神经细胞的代谢模式会发生变化，它们会更倾向于借助肿瘤微环境中的营养物质用于代谢；神经元的基因变化还能够发出促进肿瘤生长的信号，并且与免疫调节的分子会下降。
图片来源： 123RF
值得关注的是，神经元似乎与癌症相关成纤维细胞（CAF）有着丰富的相互作用。肿瘤的很大一部分由CAF参与组成，它们可以会在神经元刺激之下获得更强的增殖能力以及免疫抑制能力。这些发现也无疑揭示出了胰腺癌依赖神经的全新生长方式。
在这一基础上，一种全新的胰腺癌治疗思路也出现了：切断肿瘤与神经细胞的联系。研究者发现无论是通过手术还是特殊神经毒素，只要破坏了胰腺与交感神经的连接就可以显著抑制肿瘤的生长。CAF和其他癌细胞中与促进生长相关的基因活性会明显降低。
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除此之外，一些已有的抗癌药物展现出了全新的应用方向，比如紫杉醇是常见的一种化疗药物，但它在抑制细胞分裂的同时也会损伤感觉神经和促进神经病变，后者在过去常被视为一种副作用。然而根据新研究，合理控制这种副作用可或有望增强紫杉醇的抗癌效果。
作者发现紫杉醇本身可以有效减少肿瘤周围的神经纤维，在结合其他神经毒素彻底破坏肿瘤神经连接后，小鼠的肿瘤体积能减少90%以上。另外，阻断肿瘤与神经之间的联系还能够促进免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）的抗癌效果。
这些发现无疑为胰腺癌治疗提供了一个完全不同的视角。通过干扰肿瘤与神经之间的联系，科学家们有望在未来进一步帮助控制胰腺癌和其他类型肿瘤的生长，并提升化疗和免疫疗法的效果。
参考资料：
[1] Thiel, V., Renders, S., Panten, J. et al. Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08735-3
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