重新定义新一代肥胖疗法

转自：新康界

美国威尔康奈尔医学中心的肥胖医学专家Beverly Tchang指出，希望未来的创新能够将肥胖作为一种复杂的代谢疾病来解决，而不仅仅是专注于减肥。由于炎症是肥胖的一个关键因素，减少炎症的治疗方法可能会成为黑马。

作为GLP-1 激动剂的司美格鲁肽，以及其对手药物替尔泊肽，目前面临的最大挑战就是长期使用造成造成肌肉损失以及患关节炎风险增加11%、胰腺炎风险增加146%，且他们对大约 10-30% 的服用者来说效果并未达到预期。

这促成了下一代减肥疗法的兴起，2025年2月12日发表在《Nature》上的新闻专题“Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch”指出，下一代肥胖药物的作用将与司美格鲁肽不同，旨在提供更大的减肥效果和更少的副作用。新兴疗法旨在扩大体重减轻、提高耐受性、确保持久效果并为更广泛的个体寻找选择。

2025年新型减肥药物队列

预计美国批准新型减肥药上市日期

替尔泊肽：心血管安全性优势

相比于司美格鲁肽，替尔泊肽虽然仍是GLP-1激动剂，但替尔泊肽不仅模拟 GLP-1，还模拟抑胃肽（GIP）。GIP参与脂肪代谢，进一步加速能量代谢并影响身体储能和耗能方式。

替尔泊肽的这一双重作用造就了其优于司美格鲁肽的卓越减肥效果以及降糖效果和心血管安全性。

替尔泊肽给药方式仍然是通过注射给药。在去年11 月公布的临床试验结果中，与安慰剂相比，替尔泊肽试验者在 72 周内减轻20% 的体重，并降低了患糖尿病的风险，且减轻了心脏重量和心脏周围的脂肪，改善活动能力，降低了血压和炎症。

据统计，礼来在替尔泊肽的研发和生产上的总投入已超过200亿美元。到目前为止，礼来发起的一项研究替尔泊肽对肥胖和2型糖尿病患者心脏病的影响的Ⅲ期试验（NCT05691712）刚刚结束，结果还未公布，此外替尔泊肽对袖状胃切除术最大化减肥的随机对照试验（NCT06734273）在今年2月份开始，预计2028年2月份结束。但美中不足的是，替尔泊肽仍有类似司美格鲁肽的停药反弹情况。

司美格鲁肽（左）与替尔泊肽（右）的停药反弹情况

Retatrutide：卓越的减重能力

同样由礼来开发的Retatrutide，其作用机制除了同样可激活 GLP-1外，能够同时激活GIP 和胰高血糖素受体，属于三重受体激动剂，被称为“triple G”，而这种靶向多种途径的药物治疗方法目前也被研究者认为是肥胖治疗最有前途的方法。

Retatrutide不负众望在临床试验中显示出了比替尔泊肽和司美格鲁肽更优越的结果。在针对肥胖症患者的Ⅱ期临床试验中，试验者在11个月内平均减轻24% 的体重，且Retatrutide在高剂量下仍然未达到减重平台期，表明延长治疗时间可能会进一步降低体重。

此外高剂量组试验者的肝脏脂肪含量平均下降86%，93%的患者肝脏脂肪含量降至5%以下。Retatrutide还有助于降低糖尿病患者的血糖水平，目前正在进行 III 期试验，预计将于 2026 年结束。

Orforglipron：前途无量的口服药物

作为口服小分子候选药物，Orforglipron 显示出与注射 GLP-1 相似的结果，帮助肥胖患者在 26 周内体重减轻约 10%，同时改善血压和循环脂肪分子水平。

其最大优势在于不需要再像司美格鲁肽那样注射给药，口服给药的方式大大提升患者依从性，同时向研发公司展现出诱人的成本效益。但由于口服药物剂量研究的困难性也大大高于注射给药，Orforglipron 的研究进展速度相对缓慢。

礼来首席执行官Dave Ricks表示，礼来预计将于 2025 年完成Orforglipron的III 期试验，且Orforglipron 可能在 2026 年获得美国监管部门的批准。

MariTide：领先的减重维持能力

MariTide 可激活 GLP-1 受体和降低 GIP 的活性。根据安进发布的数据，每月注射一次MariTide帮助患者 52 周内平均体重减轻高达20%。与司美格鲁肽或替尔泊肽停药后体重反弹所不同的是，MariTide却显示出在最后一次给药后几个月内保持体重减轻的特殊能力，符合患者的期望。安进正在积极推进MariTide的III 期试验。

MariTide帮助患者 52 周内平均体重减轻20%且未出现平台期（来源：安进MariTideⅡ期报告）

CagriSema：发挥联合用药的优势

CagriSema 是司美格鲁肽和Cagrilintide 的联合用药，诺和诺德最近公布的一项为期68周的研究中，服用 CagriSema 的人减轻了约23% 的体重，效果优于分别服用司美格鲁肽和Cagrilintide这两种药物。但过于快速的减肥可能对患者造成不可预估的风险，联合用药疗法仍然需要长期的探索。

肥胖治疗多元性

多元性的肥胖疗法已经成为肥胖治疗的新基准，大概可以看到目前分支出两条线路，第一是多靶点药物研发，包括联合用药方式，第二通过开发口服药物或长效注射剂来提高其给药便利性。“机制越多，好处越多”，多途径、低剂量、低风险已经是下一代减肥药物的清晰目标。

礼来因拥有多靶点减肥药Retatrutide和口服减肥药Orforglipron 而独占鳌头，而其他靶向多种途径的联合减肥疗法也促成了低风险的健康减肥乃至针对老年人等体弱肥胖患者的温和减肥方式.

2025年1月份，诺和诺德的 Amycretin（结合了 GLP-1 和胰岛淀粉样肽，每日口服给药及每周皮下注射给药）在 36 周内使肥胖患者体重减轻了 22%（Ⅰ期）；同月 Veru公司宣布口服药物Enobosarm 与 Wegovy 联合用药有助于保护肥胖老年人的肌肉，降低骨质疏松风险。

其他新型策略

新靶点的发掘与新型减肥药物研发策略的出现使肥胖治疗手段更加灵活。目前被称作减肥药物研发的“Game-changer”的肌肉靶向疗法药物Bimagrumab，机制是靶向激活素II型受体（ActRIIA和ActRIIB），抑制肌肉生长抑制素（Myostatin）和其他负性调节因子的活性。

最初Bimagrumab是作为与年龄相关的肌肉损失和其他消耗肌肉的疾病的候选药物，由于临床表现与对照组无显著差异，诺华在2017年停止了对其开发。但在减肥疗法的道路上，研究人员发现了其价值，它的作用机制促使它完美的避开了司美格鲁肽等造成肌肉损失这一副作用，减少脂肪的同时还能增加肌肉质量，且目前没有发现重大安全问题。

其他公司例如礼来与KeyBioscience、Verdiva Bio、Viking Therapeutics等正在效仿 Bimagrumab 的剧本，恢复最初为与减肥无关的疾病开发的搁置的肌肉靶向疗法，并探索促进肌肉生长和代谢健康的新机制。