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Abstract
适当的口腔卫生可显著降低口腔感染的可能性。然而，龋齿和牙周病是主要的口腔健康问题，由于口腔健康不良而导致慢性疾病。最近，草药化合物在保持口腔健康方面引起了人们的兴趣。牛蒡根（牛蒡属）、诺丽果（巴戟天）和印楝叶（印楝）的提取物现在被用作牙髓病和牙周病的根管内药物。香茶属植物和其他植物产生的精油如β-香紫苏烯、对伞花烃和γ-萜品烯可以表现出抗菌活性；突出植物成分在口腔健康中起着至关重要的作用。COVID-19疫情凸显了卫生和消毒对遏制SARS-CoV-2的重要性。口腔是病毒进入唾液的门户之一。唾液是SARS-CoV-2的潜在储存库，如果口腔有任何裂缝，感染的风险就会增加。这使得病毒能够通过牙龈或牙周袋进入血管系统，可能到达肺外周，然后通过与内皮表面受体相互作用到达肺血管，从而触发肺血管收缩和由于内皮功能障碍引起的肺损伤。本文旨在引起人们对SARS-CoV-2通过口腔感染的可能途径以及口腔卫生对COVID-19的重要性的关注。
Introduction
口腔卫生的重要性
口腔健康是整体健康的一个重要方面。龋齿（蛀牙）、口腔癌和牙周病（牙龈疾病）是影响世界上许多年轻人和成年人的最普遍的慢性口腔疾病。在联合国预防非传染性疾病峰会上，口腔健康被认为是一个重要的全球公共卫生问题。牙周病和龋齿是主要的慢性疾病，龋齿使人从婴儿到老年的任何阶段。尽管大多数成年人都有一些牙龈炎症（牙龈炎），但全球约11%的成年人患有严重的进行性牙周病，导致早期牙齿脱落。根据最近的一项全球疾病负担调查，全球有1500万人因口腔疾病而残疾（图1）。儿童口腔健康相关生活质量（OHRQoL）的决定性因素包括强化、易感性以及口腔健康行为和状态。另一方面，牙根龋的风险预测因子可以根据年龄、社会经济地位和烟草使用情况进行分类。此外，牙龈退缩、口腔卫生不良和既往龋齿的患者更容易发生新的牙根龋。根据临床试验，高糖饮食、不良口腔卫生、吸烟、缺氟和过量饮酒会加重口腔疾病。口腔疾病逐渐被认为是对其他主要非传染性疾病的行为威胁。
最近，由于其物理和药用价值，草药化合物的多样性和应用通过口腔护理作物及其与常规治疗方法的结合显着增加。牙科中的这些草药化合物主要用于缓解牙痛，口腔溃疡和牙龈刺激。防腐剂和镇痛剂是两种主要的化合物，它们来源于广泛用于牙科治疗各种问题的植物。牛蒡根、诺丽果和印楝叶现在被广泛用作牙髓病学和牙周病学的根管内药物，这使得这些草药在世界各地的牙科中得以使用。例如，鱼油主要用于减轻牙痛。由于其抗菌潜力，菜籽油通过不同的细菌种类缓解牙痛并防止蛀牙。
图1 口腔疾病的影响
口腔健康和COVID-19
最近的几项研究揭示了本研究对SARS-CoV-2从口腔传播到肺部以及COVID-19发展的理解（图2）。SARS-CoV-2利用ACE2受体、弗林蛋白酶和跨膜蛋白酶丝氨酸2（ACE2TMPRSS2）感染宿主细胞。例如，ACE2TMPRSS2通过将病毒刺突蛋白结合到宿主细胞表面上的ACE2受体来诱导内吞作用，而弗林蛋白酶参与病毒颗粒释放到细胞外区室。这些抗感染介质通常存在于口腔和鼻气道中，包括舌头、牙龈组织和小唾液腺。此外，虽然病毒进入的3种介质并不分布在所有口腔组织中，但龈沟上皮细胞表达ACE2、弗林蛋白酶和ACE2TMPRSS2，这表明SARS-CoV-2可以通过龈沟传播。因此，除了龈沟之外，病毒还可以感染口腔中的许多小生境。根据最近对COVID-19死亡患者尸检组织的分析，口腔黏膜和唾液腺感染了SARS-CoV-2。在尸检分析中报告死亡的7名COVID-19患者中有5名显示牙周组织中存在病毒RNA。根据这些观察，唾液中SARS-CoV-2的丰度可能导致牙龈细胞、唾液腺组织和口腔黏膜细胞的感染。SARS-CoV-2可以在唾液或鼻咽中存活超过两个月。0.5～3.5周后，在无症状个体中观察到病毒清除。唾液病毒载量与死亡率、嗅觉和味觉丧失以及疾病严重程度有关。这些因素比“患者”年龄或鼻咽病毒载量更能预测不良结局，“患者”年龄作为潜在风险因素是一个重要发现。
图2 COVID-19途径：口腔-血管-肺部感染途径的假设模型
牙科用生物活性化合物：抗菌和抗真菌活性
牙菌斑和牙龈炎可以通过用含有抗菌素的抗牙菌斑剂刷牙和用牙线和牙签清洁牙间来控制。通常规定使用近端刷来清洁齿间间隙。已发现牙科医生的有效菌斑管理可维持健康的牙周组织。漱口水还有助于防止菌斑形成，降低细菌在菌斑中繁殖的速度，并黏附在牙齿表面，从而增强口腔健康。
各种生物活性化合物已成功地应用于漱口水和牙膏中，并得到了广泛的应用。这些生物活性化合物是挥发性的，并且在精油（EO）中是丰富的。简言之，EO是具有抗微生物作用的天然生物活性剂的丰富库，并且其中许多用于治疗各种疾病。大多数EO是植物产生的次生代谢产物，可提供针对害虫、微生物和恶劣天气的保护。EO占100 000种已知次级代谢物中的3 000多种，其中约300种具有商业重要性，广泛用于制药、食品和化妆品行业。根据其化学结构，EO可分为两类：萜类（倍半萜和单萜）和萜类（类异戊二烯）;两者均具有不同的生物合成来源、芳香族和脂肪族化合物（酚类和醛类）以及低分子量。单萜类化合物占大多数EO，其对致龋微生物的抗菌活性已被证实。然而，只有少数研究探讨了其广泛的牙科护理应用。此外，这些植物化学组中只有少数化合物已用于抗牙菌斑和抗牙龈炎漱口水配方中，需要进一步研究以探索EO在抗龋齿化疗中的应用。需要强调的是，持续使用漱口水可能会改变口腔的微生物组，但对SARS-CoV感染个体的循证研究显示病毒载量降低。尽管已经确定了可靠的证据和关系，但据推测，在感染期间使用漱口水可能会改变微生物植物群，但不会在漱口水作为常规做法的情况下改变。
表1 EO对各种口腔细菌和真菌的抗菌活性
丁香酚、百里酚、松油烯-4-醇和姜黄素抗SARS-CoV-2的可能用途
姜黄素已被证明可改变基因表达并阻止细菌DNA复制（表1）。此外，它破坏细菌细胞膜并降低几种微生物的运动性。体外研究表明，姜黄素可以阻止大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌细胞骨架中的FtsZproto纤维聚合和GTPase活性破坏。此外，它还可以通过这种机制影响细菌细胞的分裂和增殖。根据一些研究，姜黄素在大肠杆菌中诱导细胞凋亡样反应。研究发现，Δ5,6-去饱和酶（ERG3）的下调是姜黄素抗真菌活性的潜在机制，导致真菌细胞中麦角固醇的大量减少。麦角固醇水平降低会导致麦角固醇生物合成前体的蓄积，从而通过释放活性氧（ROS）导致细胞死亡。姜黄素抗真菌活性的其他潜在作用包括减少蛋白酶分泌和改变ATP酶活性的膜相关特性。
丁香酚能以一种特殊的方式抑制单纯疱疹病毒的感染和复制（表2）。丁香酚通过抑制IKK/NF-κB、p38、MAPK和ERK信号通路的启动来防止甲型流感病毒的复制和自噬。例如，Silva及其同事使用分子对接技术来测试丁香酚对各种SARC-CoV-2靶标的潜在抗SARC-CoV-2功效。根据对接评级，丁香酚对主要蛋白酶（Mpro）、SARC-CoV-2刺突（S）蛋白、人ACE-2蛋白和RNA依赖性RNA聚合酶具有结合亲和力。SARS-CoV-2脉冲糖蛋白晶体结构也被详细确定。S蛋白由S1和S2两部分组成。S1是一个受体结合域（RBD），它与血管紧张素转化酶2（ACE2）的肽酶结构域结合，并允许病毒黏附在宿主细胞表面。另一方面，S2负责病毒宿主膜融合。根据临床方面，S1亚基是至关重要的，因为抑制RBD可以触发S蛋白构象变化，这是预防病毒感染的第一步。
根据最近的研究，百里酚对结合口袋中配体周围的疏水性残基具有良好的亲和力，有助于蛋白质-配体复合物的稳定性。百里酚与SARS-CoV-2刺突受体结合结构域（PDB ID：2AJF）和SARS-CoV-2刺突胞外域结构（PDB ID：6VYB）结合，阻止病毒与宿主受体ACE2结合。松油烯-4-醇与3CL蛋白酶结合（表3）。
姜黄素是一种有效的抗病毒化合物，具有多种抗病毒活性。由于其限速参与鸟嘌呤核苷酸的从头合成，肌苷一磷酸脱氢酶（IMPDH）已被提议作为抗病毒和抗癌化合物的治疗靶点。姜黄素已显示以竞争性或非竞争性方式对IMPDH功能发挥抑制活性。
人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）前病毒的长末端重复序列（LTR）在转录过程中起着重要作用。候选抗病毒药物可通过抑制LTR活性来阻断HIV-1复制。姜黄素是HIV-1 LTR定向基因表达的有效抑制剂，对细胞活力无明显副作用。姜黄素及其衍生物抑制HIV-1 LTR的达特蛋白反式激活70%～85%（通过HeLa细胞中的β-半乳糖苷酶活性测定）。此外，姜黄素对流感病毒H1N1、H6N1和PR8具有抗流感功效。结果显示，使用30 µmol/L的姜黄素可使细胞培养物中的病毒产量降低90%以上。H1N1和H6N1亚型中血凝素相互作用的抑制说明了姜黄素对病毒颗粒感染性的直接影响，如阿片类药物滥用实验所示。此外，在细胞培养试验中，姜黄素显著降低了HSV-1即刻早期（IE）基因表达和感染性。与其他天然产物（没食子酸、木犀草素、柚皮素、槲皮素、白藜芦醇和姜烯）和对照品相比，对接分析显示姜黄素与刺突糖蛋白和ACE2受体的相互作用最强。
表2 丁香酚、百里酚、松油烯-4-醇和姜黄素的抗病毒活性
表3 丁香酚、百里酚、松油烯-4-醇和姜黄素的抗SARS-CoV-2活性的分子对接分析
抗冠状病毒的植物化学物质
在SARS-CoV-2爆发后，许多研究者主要关注利用自然实体治疗COVID-19相关并发症。因此，初步的体外和体内研究旨在筛选对冠状病毒（特别是SARS-CoV-2）有效的不同植物化学物质。生物信息学家正在利用其他模型进行计算机对接，预测各种植物化学物质对MERS-CoV、SARS-CoV和SARSCoV-2等冠状病毒家族成员的抗冠状病毒能力。本研究发现，芹菜素、山奈酚、杨梅素、槲皮素和白藜芦醇等天然多酚类化合物对不同冠状病毒具有显著的抗活性。有研究分离出了萜烯基黄酮类化合物（tomentin A-E），这些化合物能够抑制与SARS-CoV传播相关的木瓜样蛋白酶的活性。另一项研究报道了三种黄酮类化合物，即芹菜素-7-o-鼠李糖苷、大蓟苷和天然黄酮，当浓度为20 μmol/L时，它们可以停止参与SARS-CoV复制的关键酶3c样蛋白酶的活性。此外，从纸桑（Broussonetia papyrifera）中分离出的十种多酚类化合物也报告了对3C样蛋白酶的抑制作用，特别是papyriflavonol A在3.7 μmol/L的浓度下表现出了这种抑制效果。另一方面，对茶黄素（一种从红茶Camellia sinensis中分离得到的类黄酮化合物）进行了分子对接评价。此外，主要存在于柑橘类水果中的化合物橙皮苷也被认为对ACE2有抑制作用；因此，它被认为是抗SARS-CoV-2临床试验的良好候选药物。
Impact of phytoconstituents on oral health practices: a post COVID-19 observation
Harsh Kumara,1, Reena Singhb,1, Daljeet Singh Dhanjalb,1, Chirag Choprab,1, Natália Cruz-Martinsc,d,e,f, Gheyath K. Nasrallahg,h, Amin F. Majdalawiehi, Sivakumar Manickamj, Shahida Anusha Siddiquik, Dinesh Kumara,*, Indu Sharmal,*, Varun Sharmam,*
a School of Bioengineering & Food Technology, Shoolini University of Biotechnology and Management Sciences, Solan 173229, India
b School of Bioengineering and Biosciences, Lovely Professional University, Punjab 144402, India
c Faculty of Medicine, University of Porto, Porto 4200-319, Portugal
d Institute for Research and Innovation in Health (i3S), University of Porto, Porto 4200-135, Portugal
e Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), RuaCentral de Gandra, Gandra 4585-116, Portugal
f TOXRUN-Toxicology Research Unit, University Institute of Health Sciences, CESPU, CRL, Gandra 4585-116, Portugal
g Biomedical Research Center, Qatar University, Doha 2713, Qatar
h Department of Biomedical Science, College of Health Sciences, Qatar University, Doha 2713, Qatar
i Department of Biology, Chemistry, and Environmental Sciences, College of Arts and Sciences, American University of Sharjah, Sharjah 26666, United Arab Emirates
j Petroleum and Chemical Engineering, Faculty of Engineering, Universiti Teknologi Brunei, Bandar Seri Begawan BE1410, Brunei
k Campus Straubing for Biotechnology and Sustainability, Technical University of Munich, Straubing 94315, Germany
l Genetic Heritage Group, New York University, Abu Dhabi 129188, United Arab Emirates
m Bioinformatics Division, NMC Genetics India Pvt. Ltd., Gurugram 122001, India
1 Both authors contributed equally.
*Corresponding author.
Abstract
Appropriate oral hygiene significantly reduces the possibility of oral infections. However, dental caries and periodontal diseases are major oral health issues causing chronic diseases due to poor oral health. Recently, herbal compounds have gained interest in maintaining oral health. Extracts of burdock root (Arctium), noni fruit (Morinda citrifolia), and neem leaf (Azadirachta indica) are now used as intracanal medicaments in endodontics and periodontics. Plectranthus amboinicus species and other plants produces essential oil like β-caryophyllene, p-cymene, and γ-terpinene can exhibit antibacterial activity; highlighting phytoconstituents plays a vital role in oral health. The COVID-19 pandemic highlighted the importance of hygiene and sanitization, to curb SARS-CoV-2. Oral cavity is among the gateways for virus entry into saliva. Saliva is a potential reservoir of SARS-CoV-2, and there is an increased risk of infection if there is any fissure in the mouth. This enables entry of virus into the vascular system through gingival or periodontal pocket, possibly reaching lung periphery then to lung vessels by interacting with endothelial surface receptors triggering pulmonary vasoconstriction and lung damage due to endothelial dysfunction. This review aims to draw attention to the possible route of SARS-CoV-2 infection via the oral cavity and the importance of oral hygiene against COVID-19.
Reference:
KUMAR H, SINGH R, DHANJAL D S, et al. Impact of phytoconstituents on oral health practices: a post COVID-19 observation[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(5): 2386-2400. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250197.
翻译：农梦琪（实习）
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片来源：图虫创意
为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、西南民族大学药学与食品学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。
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