2024年11月7日，Moderna发布第三季度财报，披露其第三季度总收入达到18.6亿美元，远超预期。可以推测的是继新冠疫情之后，2024年6月RSV疫苗mRESVIA®(mRNA-1345)的上市，为该公司带来了庞大的市场和收益。mRESVIA被批准用于60岁及以上成年人由呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)引起的下呼吸道疾病。这是Moderna公司继首款mRNA COVID-19疫苗之后，获得的第二项重要批准。Moderna在RSV管线上有着较长的研发周期与诸多的投入，截至目前仍有RSV与其他呼吸道感染组合产品的管线正在推进。本期文章，菌菌将和大家一起探索Moderna RSV-mRNA疫苗的管线布局和研发历程。
01
RSV概述
RSV是一种未分段的RNA病毒，具有RSV A和RSV B两种亚型。RSV通常会导致上呼吸道感染，进而发展为下呼吸道感染(Lower respiratory tract infections, LRTI)，最常见于婴儿、免疫功能低下者和老年人等弱势群体，每年至少有8万名低龄儿童和老人死于RSV。RSV相关LRTI的并发症包括呼吸窘迫、肺炎和细支气管炎，这些可能是致命的。在婴儿中，RSV感染已被确定为新生儿出生后前6个月住院的主要病因，也是新生儿期LRTI相关死亡的最常见原因。老年人的RSV发病率和死亡率也很广泛，通常随着年龄的增长而增加。
目前成人RSV疫苗研发工作的很大一部分针对RSV融合(Fusion, F)蛋白，该蛋白与G蛋白一起诱导RSV中和抗体反应（图1）。与G蛋白相比，F蛋白在A型和B型RSV中更加保守。F蛋白以两种构象存在，一种亚稳态融合前构象(pre F)和一种融合后构象。自然RSV感染的体液免疫反应研究表明，大多数人类抗体反应靶向pre F蛋白。随着结构设计方法的出现，稳定F蛋白预融合构象状态下的免疫原，近年来重振了RSV疫苗研究。Moderna的RSV疫苗管线，即为编码融合前F蛋白的单剂量mRNA-LNP疫苗[1]。
图1RSV疫苗开发靶点
02
Moderna RSV-mRNA疫苗设计
Moderna早期对RSV的潜在抗原进行了广泛筛选。他们设计了一组mRNA抗原来比较不同形式的RSV F蛋白的免疫原性，旨在探索表达分泌型/膜相关型、预融合稳定型/天然型以及三聚体型/单体型F蛋白的影响。经免疫原性检测，表达pre F或野生型RSV F蛋白的mRNA候选疫苗可在小鼠体内引起强大的中和抗体反应，并且pre F突变体DS-Cav1激发出更高的靶向抗原位点的抗体。
Moderna开发的第一代RSV-mRNA疫苗——mRNA-1777 (V171)即编码pre F(mDS-Cav1)。紧接着的V171.2是mRNA-1777疫苗的另一个版本，在序列水平上进行了优化，以提高转录的保真度。而第二代疫苗，mRNA-1777(V172)则是另一种基于mRNA的疫苗，除了编码的mDS-Cav1抗原中已经包含的稳定突变外，还编码进一步的pre F (mVRC1)，该蛋白在F1和F2亚基遗传融合和原生异构体间引入了二硫化物。
图2 表达不同形式RSV蛋白的序列评估
第三代RSV-mRNA疫苗(mRESVIA®, mRNA-1345)则在前两代的基础上，编码pre F(DS-Cav1)，其中pre F包含S155C、S290C、S190F和V207L 4个突变，以及2个F1区突变体A149C和Y458C。同时，根据Moderna在专利WO2022221336A1中的披露，我们了解到mRNA-1345的5’UTR比新冠疫苗mRNA-1273更短，并缺失了一段富含GC的序列，二者Kozak序列一致为GCCACC。此外，二者在3’UTR、密码子、poly(A)尾上差异不大。关于LNP的递送情况，mRNA-1345与新冠疫苗mRNA-1273的递送系统一致，包括有15~20 mol%脂质，35-45 mol%胆固醇，0.5-5 mol% PEG和45-55 mol%阳离子脂质[2]。
03
临床前及临床研究
关于Moderna RSV-mRNA疫苗的临床前研究，披露的多为前两代疫苗。如早在2020年发表在NPJ Vaccines上的文章就披露疫苗在小鼠和棉鼠中引起了强烈的中和抗体反应以及CD4+和CD8+T细胞反应。V171.2和V172的特异性T细胞反应与功能性抗体反应、保护功效更是在非洲绿猴中得到了验证[3]。
mRNA-1345的临床Ⅲ期试验结果于2023年12月13日发表于New England Journal of Medicine上(NCT05127434, 图3)。在这项试验中，通过在≥60岁的患者身上注射50 μg的疫苗后进行观察。结果显示，单剂mRNA-1345疫苗对至少有两个体征或症状的RSV相关LRTI的疗效为83.7%，对具有至少三个体征或症状的RSV相关LRTI的疗效为82.4%，对RSV相关的急性呼吸道疾病的疗效为68.4%。就安全性而言，mRNA-1345耐受性良好，未发现安全性问题。大多数诱发的不良反应是轻度或中度，最常报告的诱发不良反应是注射部位疼痛、疲劳、头痛、肌痛和关节痛[4]。
图3mRNA-1345的Ⅲ期临床试验结果
随着mRESVIA®(mRNA-1345)的上市，Moderna关于mRNA-1345及RSV与呼吸道感染组合产品的研究并未停止。如一项调查针对mRNA-1345疫苗在RSV高危成人中的免疫原性和安全性的Ⅲ期临床试验正在进行中(NCT06067230)。同时，Moderna最近开始了一项针对SARS-CoV-2、流感和RSV的临床产品mRNA-1230，以及一项针对流感和RSV的临床管线mRNA-1045，目前上述两项研究均在临床试验Ⅰ期。此外，Moderna也已经启动了针对RSV和人偏肺病毒(Human metapneumovirus，HMPV)的的Ⅰ期儿科试验(mRNA-1365)。与RSV一样，HMPV是儿科人群LRTI的主要原因，也是免疫功能低下患者和老年人发病和死亡的常见原因。
图4Moderna RSV相关在研管线
04
结语
疫苗接种是预防传染病传播的最有效公共卫生干预措施。成功的疫苗接种运动根除了天花、脊髓灰质炎等疾病。在SARS-CoV-2大流行期间，基于mRNA的疫苗被证明对SARS-CoV-2极为有效，并以前所未有的速度开发和接种以对抗COVID-19。目前关于mRNA在研疫苗的涉及适应症已非常广泛。RSV是全球急性LRTI的主要原因，在全球范围内引起较重的医疗成本。目前的RSV候选疫苗侧重于靶向高度保守的F蛋白，该蛋白可促进病毒融合。在本文中，菌菌与大家一起回顾了Moderna编码F蛋白的三代mRNA疫苗情况，并向大家更新了Moderna在该疾病领域的其他临床动向以及与其他呼吸道感染组合产品的临床进展。
参考文献
[1] Chaudhary N, Weissman D, Whitehead KA. mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):817-838.
[2] Espeseth AS, Cejas PJ, Citron MP, et al. Modified mRNA/lipid nanoparticle-based vaccines expressing respiratory syncytial virus F protein variants are immunogenic and protective in rodent models of RSV infection. NPJ Vaccines. 2020 Feb 14;5(1):16.
[3] Nussbaum J, Cao X, Railkar RA, et al. Evaluation of a stabilized RSV pre-fusion F mRNA vaccine: Preclinical studies and Phase 1 clinical testing in healthy adults. Vaccine. 2023 Oct 20;41(44):6488-6501.
[4] Wilson E, Goswami J, Baqui AH, et al. Efficacy and Safety of an mRNA-Based RSV PreF Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2233-2244.
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撰写| 工程菌星球
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
