心力衰竭（心衰）作为各种心脏疾病的终末表现，正日益成为全球范围内的重大公共卫生问题。随着我国人口老龄化的加剧，慢性疾病如动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、高血压和糖尿病的发病率不断上升，心衰的发病率也随之增加1，给患者及社会带来沉重的负担。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）的应用为心衰治疗带来了革命性进步，也为心衰患者的治疗带来了新的希望。作为心衰治疗的“新星”，SGLT2i为何备受关注？本文将一一为你揭开其背后的科学依据。
SGLT2i打开全射血分数心衰治疗新格局，为心衰患者带来显著获益
自《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》1将SGLT2i纳入心衰标准治疗方案后，心衰的指南推荐的药物治疗（GDMT）便从原来的“金三角”进阶为“新四联” 。如今，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》2和《2023欧洲心脏病学会（ESC）急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南更新》3均推荐SGLT2i用于射血分数保留的心衰（HFpEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数降低的心衰（HFrEF）的治疗，且均为IA类推荐，覆盖了全射血分数心衰的患者。丰富的循证证据为指南推荐奠定了基础，SGLT2i的诸多研究结果均陆续显示，SGLT2i可显著降低HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者的心血管死亡或心衰再入院风险，以及降低全因死亡风险：
DAPA-HF和DELIVER研究的汇总分析证实：达格列净可在全射血分数范围内降低患者死亡率。研究结果显示，达格列净可显著降低慢性心衰患者心血管死亡风险、全因死亡风险和心衰住院风险（图1）4。
图1. 达格列净对DAPA-HF和DELIVER数据集中关键临床结局的影响
EMPEROR-Reduced研究5和EMPEROR-Preserved研究6结果亦证实：恩格列净可改善全射血分数心衰患者的预后。
对于所有HFrEF患者，指南首先推荐“新四联”用药，以使患者获益最大化。值得强调的是，与既往GDMT药物的逐步滴定策略不同，新指南不再强调用药顺序，而是建议尽早应用“新四联”，然后再逐个滴定剂量。我国发布的《心力衰竭SGLT2i临床应用的中国专家共识》建议尽早启动SGLT2i，以迅速改善心衰患者的临床结局和生活质量7。
SGLT2i可带来糖、心、肾三大获益，具有广泛适用性
在临床实践中，心衰患者常合并糖尿病和慢性肾脏病（CKD）等其他疾病。研究显示，约30%的心衰患者合并2型糖尿病（T2DM）8，与未合并糖尿病的患者相比，合并糖尿病的心衰患者死亡率较高9；此外，约40%-50%的心衰患者伴有CKD10，与未合并CKD的心衰患者相比，合并CKD的心衰患者死亡风险增加56%11。指南推荐，对于HFrEF、HFmrEF或HFpEF合并T2DM的患者，推荐应用达格列净或恩格列净等SGLT2i，以降低心衰住院及心血管死亡风险；对于心衰合并CKD I-III期、IV期（eGFR＞20ml/min/1.73m2）的患者，亦推荐使用SGLT2i进行治疗12。作为最初获批用于降糖治疗的SGLT2i，其不仅可以降低血糖，还可通过改善血流动力学、改善心室重塑及心肌纤维化，以及提高心肌细胞能量代谢等机制带来显著的心肾保护作用13,14。
DAPA-CKD研究15结果显示，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）治疗的基础上，与安慰剂组相比，达格列净可显著降低CKD患者心肾复合终点风险39%，降低肾脏特异性复合终点风险43%（P<0.001），且无论是否合并T2DM获益均保持一致。EMPA-KIDNEY研究16发现，相比于安慰剂组，恩格列净可使CKD患者主要终点发生风险降低28%（P<0.001）。
由此可见，对于合并T2DM、CKD的慢性心衰患者，基于SGLT2i具有显著的“糖心肾共管”优势，应尽早起始或联用SGLT2i，以早期实现“全面”获益。
SGLT2i无需滴定，为心衰治疗提供更便利的药物选择
大多数治疗心衰的药物需由小剂量起始治疗，再逐步滴定至目标剂量或靶剂量。而SGLT2i以固定剂量使用，无需进行剂量滴定。一篇发表在Lancet杂志的述评指出，与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）不同，SGLT2i无需剂量滴定，能够延缓CKD进展且不增加高钾血症风险，考虑到SGLT2i对于肾病进展的巨大获益，且给药方案不需要滴定，早期应考虑启动SGLT2i，在RASi启用之前或同时启用17。
DAPA-HF18、EMPEROR-Reduced5、SOLOIST19等研究证实，在不同心衰药物治疗背景下，无需滴定的SGLT2i均有着良好的耐受性，可为患者带来一致的获益。同时，SGLT2i一日一次服用，不受进食限制，使用简便，有助于在患者居家自我管理中保持治疗依从性，为极具挑战性的心衰临床治疗提供了便利20。
SGLT2i安全性良好，与其他心衰治疗药物具有协同作用
罹患心衰的人数随着年龄增加而增加，74%的心衰患者为>65岁的老年人1。而老年心衰患者往往并存多种慢性疾病，超过75%的老年心衰患者有3种及以上疾病，50%的患者5种或更多疾病21。因此，针对心衰患者的治疗需要着重关注治疗安全性，避免因药物不良反应或药物相互作用造成的不良事件（AE）导致患者生命质量进一步恶化。
一项纳入16个随机对照试验，15312例患者的网状Meta分析显示，在严重不良反应方面，所有SGLT2i均优于安慰剂22。此外，中国首个SGLT2i大型真实世界安全性研究——DONATE研究结果显示，在24周的随访期间，大多数受试者对达格列净的依从性和耐受性均良好，总体AE发生率在数值上低于既往Ⅱb/Ⅲ期研究，且大多数为轻度23。DONATE研究老年亚组分析进一步表明，与年龄<65岁患者相比，年龄≥65岁的患者AE发生率相似（包括尿路感染、生殖道感染和低血糖）；此外，不论年龄大小，严重AE、特别关注的AE和导致停药的AE的发生率均较低，这提示达格列净在中国老年T2DM患者中具有良好的安全性和耐受性24。
SGLT2i不仅本身安全性良好，还可有助于提升其他药物的耐受性和持久性。一项Meta分析发现，在各类慢性心衰患者中，醛固酮受体拮抗剂（MRA）并不会影响SGLT2i的心血管保护作用，相反，当SGLT2i与MRA联用时，可进一步降低心血管死亡风险，同时可降低MRA相关的高钾血症风险25。DAPA-HF研究也发现，达格列净联用沙库巴曲缬沙坦可降低HFrEF患者的住院率和死亡率，具有临床应用意义26。此外，大剂量使用利尿剂可能会导致血容量不足，增加发生低血压、肾功能恶化和电解质紊乱的风险1。而SGLT2i具有渗透性利尿、降低动脉压和心脏重塑等作用，可以减少利尿剂剂量，对高尿酸血症和痛风有益27。《心力衰竭SGLT2i临床应用的中国专家共识》也指出，SGLT2i通常安全性和耐受性良好，且具有肾脏保护、利尿和降低高钾血症的作用，有利于β受体阻滞剂和RAASi的起始、耐受和持久使用7。
总结
SGLT2i作为心衰治疗的“新星”，已在指南和临床应用中占据重要地位。鉴于SGLT2i具有改善心脏功能、降低心衰发作风险、保护肾脏、用药便利、安全性良好等多方面的显著优势，在临床实践中应尽早启用SGLT2i，以使患者尽早获益。期待随着SGLT2i在我国临床实践中的应用，能够积累更多针对中国患者的证据，为更多心衰患者带来获益，助力中国心血管事件的拐点早日到来。
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