糖尿病肾病治疗新希望：武汉大学人民医院发现CerS6的关键作用

【导读】异位脂质沉积、线粒体损伤和炎症反应，导致了糖尿病肾病（DKD）的发生；然而，这些过程之间的机理联系仍不清楚。

2025年2月11日，武汉大学人民医院的研究人员在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“CerS6 links ceramide metabolism to innate immune responses in diabetic kidney disease”的研究论文。在这项研究中，团队证明神经酰胺合成酶6（CerS6）主要定位于肾小球的荚膜细胞，并在两种不同的糖尿病小鼠模型中上调。研究结果表明，以CerS6为靶点可能是蛋白尿性肾病的一种潜在治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56891-x

神经酰胺合成酶与糖尿病肾病

作为鞘脂代谢的核心中间体，神经酰胺参与调控重要的细胞过程，包括线粒体损伤、细胞衰老和凋亡。神经酰胺合成酶（CerS）是神经酰胺重新合成所需的关键酶。迄今为止，已发现6种CerS（CerS1-CerS6），它们的组织分布和底物特异性各不相同，适用于不同的酰基链长度（C14:0-C30:0）。最近的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析和空间代谢组学发现，CerS6是荚膜特异性的必需基因，而其催化产生的鞘磷脂（d18:1/16:0）特异性地积聚在肾皮质的肾小球区域。然而，CerS6和Cer（d18:1/16:0）在DKD中是否发生改变，以及这些改变是否会影响荚膜细胞的命运仍不清楚。

CerS6缺失，减轻了ADR小鼠的足细胞损伤和蛋白尿

团队使用ADR诱导的小鼠肾病模型（这是人类FSGS的一种模型），来证实CerS6在荚膜细胞损伤中的广泛影响。与经ADR处理的Cre/CerS6小鼠相比，经ADR处理的Cre/CerS6+fl/fl小鼠尿白蛋白排泄量减少，肾小球系膜扩张程度降低。TEM分析显示，与ADR处理的Cre/CerS6小鼠相比，ADR处理的Cre/CerS6++/++fl/fl小鼠基底膜增厚、荚膜足突增宽和脱落的情况较少。SEM分析证实了这些发现。此外，CerS6缺失减少了ADR诱导的荚膜细胞丢失，WT-1、突触素和肾素染色证明了这一点。这些结果表明，CerS6缺失可减轻ADR诱导的荚膜细胞损伤。

CerS6缺失减轻了ADR小鼠的足细胞损伤和蛋白尿。

总结

1. CerS6在糖尿病肾病（DKD）中的关键作用

CerS6的定位与上调：研究证实，CerS6主要定位于肾小球的荚膜细胞，并在DKD及其他肾小球疾病小鼠模型中显著上调；

临床相关性：DKD患者及FSGS（局灶节段性肾小球硬化）患者的荚膜细胞中CerS6水平升高，表明CerS6是人类肾小球疾病的潜在标志物；

基因敲除的保护作用：在DKD和FSGS小鼠模型中，荚膜细胞特异性CerS6基因敲除，显著减轻了肾小球损伤和炎症反应。

2. CerS6的分子机制

神经酰胺与线粒体损伤：CerS6衍生的神经酰胺（d18:1/16:0）可与线粒体通道蛋白VDAC1的Glu59残基结合，导致线粒体膜通透性增加，引发线粒体DNA（mtDNA）泄漏；

炎症反应的激活：mtDNA泄漏激活cGAS-STING信号通路，最终促进肾脏的免疫炎症反应；

脂质代谢与炎症：CerS6在荚膜细胞中的上调与脂质代谢能力低下有关，导致脂质积累和炎症反应。

3. 临床意义与治疗潜力

治疗靶点：靶向CerS6可能是治疗DKD的有效方法，具有潜在的临床应用价值；

代谢炎症的调控：通过调控CerS6，有望减轻代谢炎症，从而改善DKD的病理进展。

参考资料：

1.Chesnaye, N. C., Carrero, J. J., Hecking, M. & Jager, K. J. Differences in the epidemiology, management and outcomes of kidney disease in men and women. Nat. Rev. Nephrol. 20, 7–20 (2024).

2.Chen, T. K., Hoenig, M. P., Nitsch, D. & Grams, M. E. Advances in the management of chronic kidney disease. Bmj. 383, e74216 (2023).

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