前言
结直肠癌目前仍是严重威胁我国人民生命健康的恶性肿瘤之一。近年来，早期筛查改善了患者5年生存率，但仍有超过25%的患者确诊时已处于晚期，出现远处转移的结直肠癌患者预后不容乐观。因此，针对晚期结直肠癌患者，如何制定行之有效的治疗方案已成为临床工作者们关注的重点1。本文详细介绍了含左亚叶酸/5-FU同时输注的综合治疗手段为2例晚期肠癌患者带来获益的案例，期待为临床实践带来启迪与思考。
病例一
基本情况
患者女性，59岁。
主诉：因“间断便血6个月，直肠根治术后1个月”于2022-8-15入院。
现病史：6个月前无明显诱因出现排便习惯改变，伴鲜血便，血量少，无腹痛，无恶心，无呕吐，无发热，无干咳，无咳痰，无胸闷、气短，无反酸、烧心，无尿频、尿急、尿痛。全腹部CT：直肠壁增厚，较厚处1.2cm，直肠系膜内、双侧髂血管旁、骶前间隙、腹膜后多发淋巴结影，考虑部分为淋巴结转移瘤可能性大。肝左外叶、右叶多发病变，考虑转移瘤可能性大。肠镜病理：（大肠溃疡性病变活检）腺癌。于2022-7-22行腹腔镜下直肠根治术、全子宫+双附件切除术、肠粘连松解术、肠排列术、腹腔引流术，术后病理结果回报:（直肠）中分化腺癌（大小4*3.5*0.8cm）侵及肠壁全层，脉管及神经未见明确累及，两切端及环周切缘未见癌。肠周淋巴结转移癌（16/17）。pTNM分期：T3N2bMx。左卵巢高级别浆液性囊腺癌。为求进一步治疗来我科。近期体重减轻4千克。
查体：术后切口愈合良好。
ECOG评分0-1分。
既往史：2型糖尿病8年，注射胰岛素、口服降糖药，血糖控制良好。
手术史：5年前因脑垂体瘤行手术治疗。
病理检查：（直肠）中分化腺癌（大小4*3.5*0.8cm）侵及肠壁全层，脉管及神经未见明确累及，两切端及环周切缘未见癌。肠周淋巴结转移癌（16/17）pTNM分期：T3N2bMx。左卵巢高级别浆液性囊腺癌。
基因检测：BCRA2突变（卵巢标本），NTRK2突变（肠癌标本）。
实验室检查（2022-8-20）：CEA 14ng/ml、CA125 127.3 ng/ml；血常规、肝肾功、血糖、离子未见明显异常。
影像学检查：（术前及化疗前CT）
2022-7-18，手术前肝左外叶、右叶可见多发类圆形稍低密度影，边界欠清，较大者位于左外叶，大小约3.2cm×2.9cm、10.95×9.74mm。
图1.影像学检查结果（2022-7-18）
2022-8-23，化疗前肝左外叶、右叶可见多发类圆形稍低密度影，边界欠清，较大者位于左外叶，大小约3.6cm×1.7cm、17.58×18mm。
图2.影像学检查结果（2022-8-23）
临床诊断
直肠中分化腺癌 T3N2bM1 IV期
肝转移癌
腹腔淋巴结转移癌
直肠癌根治术后
左卵巢高级别浆液性囊腺癌
治疗
2022-8-20开始接受贝伐珠单抗（300mg/Q2W）+mFOLFOX6（奥沙利铂100mg d1、5-FU 500mg iv d1、5-FU 3000mg+左亚叶酸钠300mg，持续46h静滴/Q2W）。
治疗期间肿瘤标志物变化
图3.肿瘤标志物变化
治疗期间影像学变化
2022-9-21，3周期化疗后复查CT：肝占位大小20.33×14.44mm、17.67×12.04mm（2022-8-23，肝占位大小31.13×24.85mm、20.25×16.51mm）。
图4.治疗期间影像学变化
2023-3-15（9周期化疗无间断用药，同方案治疗），复查PET-CT肝实质内多发不伴糖代谢增高的结节状稍低密度影。
图5. 复查PET-CT
疗效评估：完全缓解（CR）。
继续贝伐珠单抗+mFOFLOX6 3个周期（左亚叶酸钠替代亚叶酸钙）。
治疗期间不良反应：无明显胃肠道反应、无血液学毒性。
病例小结
患者为晚期直肠癌伴卵巢癌，采用贝伐珠单抗+ FOLFOX6（含注射用左亚叶酸/5-FU同输疗法），9周期后获得CR。治疗期间肿瘤标志物持续下降，肝占位明显缩小，且未见明显不良反应。
病例二
基本情况
患者男性，61岁
主诉：因“结肠癌术后2个半月”于2024-2-18入院。
现病史：缘于半年余前体检发现肝占位就诊。基因检测KRAS野生型。给予西妥昔单抗+capeox方案4个周期，出现II-III级腹泻。
2023-11-24，PET-CT：肝右叶下段见类圆形略低密度影，SUV 4.84，较大层面约42.3×25.2mm。回盲部未见明显局灶性放射性浓聚。诊断：回盲部未见明显局灶性代谢增高灶，符合治疗后改变。肝右叶下段低密度影，局部代谢增高，考虑存在少许活性。
2023-12-28行结肠癌根治术及肝肿物切除术。术后病理示部分肝见腺癌浸润，免疫组化支持下消化道来源。回盲部中分化腺癌，浸润肠壁全层，脉管未见浸润。双切缘大网膜未见癌。肠系膜淋巴结0/24未见癌转移。pTNM分期：pT3N0M1。免疫组化：EGFR局灶弱+、ki67 70%+、PMS2+ MLH1+ MSH6+ MSH2+ BRAFV600E-。现术后切口恢复良好，为继续化疗入我科。病程中饮食、睡眠良好，小便如常，体重减轻约3kg。
ECOG：0-1分。
既往史：无。
临床诊断
结肠中分化腺癌T3N0M1 IV期
肝转移癌
结肠癌根治术后
肝肿物切除术后
我院治疗
西妥昔单抗（900mg 静点）+ mFOLFOX6，4个周期
奥沙利铂150mg 静点、氟尿嘧啶 600mg 静推、氟尿嘧啶 4000mg +左亚叶酸钠350mg 持续46h泵入 6个周期
西妥昔单抗+卡培他滨 3个周期
卡培他滨持续口服至今
治疗期间不良反应：痤疮样皮疹2级，无明显胃肠道反应及血液学毒性（西妥昔单抗导致痤疮样皮疹）。
3个疗程后，2024-3-4复查腹部CT未见新发病灶。
图6. 复查腹部CT
2024-8-7 复查腹部CT平扫+增强未见异常。疗效评价：CR
病例小结
患者为晚期结肠癌肝转移，分别采用西妥昔单抗+mFOLFOX6（含注射用左亚叶酸/5-FU同输疗法）、西妥昔单抗+卡培他滨、卡培他滨持续口服3个疗程后复查腹部CT未见新发病灶，疗效评价：持续CR。
总结与反思
目前，晚期结直肠癌（mCRC）的治疗手段以手术治疗、化疗、分子靶向治疗等为主。其中，以5-FU为基础的化疗是经典的mCRC治疗“基石”，左亚叶酸是亚叶酸的活性异构体，其向细胞转运的能力优于亚叶酸，能更好的增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的活性。左亚叶酸钠盐的形式相比钙盐可避免药物沉积，允许联合输液，提高5-FU化疗效率；亦可防止引起离子代谢紊乱、心率失常及高血钙综合症。这些特征使得左亚叶酸钠成为亚叶酸类药物在临床肿瘤治疗中的优选。在2024年NCCN结直肠癌指南中，左亚叶酸被推荐用于联合5-FU的化疗方案中，其剂量为200mg/m²，与普通亚叶酸钙400mg/m²等效2。这一推荐体现了左亚叶酸在结直肠癌治疗中的重要地位。另外，相比传统序贯方案，含注射用左亚叶酸/5-FU同输疗法，可提高协同作用时间3倍。因此，其与5-FU同时持续输注，可以节省护理资源，减少患者化疗时间，使临床应用更方便3。
病例一患者为晚期直肠癌伴卵巢癌，采用贝伐珠单抗+ FOLFOX6（含注射用左亚叶酸/5-FU同输疗法），9周期后获得CR。而病例二患者为晚期结肠癌肝转移，上述数据印证了含左亚叶酸/5-FU同时输注疗法的良好疗效。另外，病例二中，患者术后射频消融的时机，以及是否需要全身治疗等问题也值得进一步思考。
专家简介
- 杨杨 医生 -
吉林大学中日联谊医院肿瘤血液科主治医师
吉林大学内科学博士 多伦多大学博士后
擅长肺癌及消化系统肿瘤临床诊治，并参与II/III 期胃癌临床研究。专注于消化系统肿瘤的机制研究，发表相关SCI论文数篇。
参加国自然面上项目并主持省级科研课题。
参考文献：
1. 饶佳伟, 陈创奇. 晚期结直肠癌免疫治疗现状与挑战. 消化肿瘤杂志(电子版), 2024, 16(3):284-290.
2. NCCN Guidelines Version 5.2024Colon Cancer
3. Passardi A, Monti M, Donati C, et al.Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen.Oncologist . 2021 Aug;26(8):e1314-e1319.
编辑：Robert
审校：Robert
排版：Yian
执行：Babel
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