最近，新英格兰报道了1例特殊的多发性骨髓瘤。患者接受BCMA CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel治疗后，CAR被插入到抑癌基因TP53中，引起CAR阳性T细胞淋巴瘤。
受此消息影响，传奇生物股票截至2月6日收盘跌4.3%。
2月6日，国际权威期刊《NEJM》在线发表文章“CD4+ T-Cell Lymphoma Harboring a Chimeric Antigen Receptor Integration in TP53”，报道了一例多发性骨髓瘤患者接受传奇生物BCMA CAR-T西达基奥仑赛(cilta-cel)治疗后出现胃肠道T细胞淋巴瘤病例，该淋巴瘤携带已知肿瘤抑制因子TP53的慢病毒整合。
该患者为一名72岁女性，患有复发性三重难治性IgA kappa型多发性骨髓瘤，曾接受过四线骨髓瘤定向治疗(包括两次自体造血干细胞移植)。患者经过氟达拉滨-环磷酰胺淋巴细胞清除化疗后，接受自体BCMA CAR-T回输治疗。一个月后微小残留病(MRD)为阴性，两个月后患者出现持续性恶心、呕吐、厌食和难治性水样非血性腹泻，最终住院。患者接受了多种治疗，包括糖皮质激素、他克莫司和高剂量英夫利昔单抗，治疗过程因巨细胞病毒再激活接受昔洛韦治疗。在两周的时间里，她的食欲好转，腹泻频率减少，因此准备出院。然而出院前，在血液培养物中发现了嗜麦芽窄食单胞菌和缓症链球菌，患者出现脓毒症的临床症状。尽管接受了广谱抗生素治疗，但她的病情仍恶化，发生脓毒症休克和急性呼吸衰竭，最终去世。
患者十二指肠活检样本提取的DNA中检测到大量CAR拷贝，CAR整合位点分析确定了两个主要插入位点，第一个位点以反方向整合到TP53基因第一个内含子中(第17条染色体：7683124)，第二个位点以正方向整合到TANGO2基因第一个内含子中(第22条染色体：20025368)，两个插入的频率相似，分别为29%和23%。
免疫组化结果显示，十二指肠活检样本中隐窝上皮细胞表达p53，而大多数(90%) T细胞的p53表达较少或缺失。
Cilta-cel是一种针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞免疫疗法，BCMA主要表达于恶性多发性骨髓瘤B细胞和浆细胞的表面。Cilta-cel的嵌合抗原受体蛋白含有两个针对BCMA的接合域，旨在与人类BCMA高亲和力结合。在与表达BCMA的细胞结合后，嵌合抗原受体可促进T细胞的激活、增殖和靶细胞的清除。
该病例研究发现，CAR载体整合到了已知的肿瘤抑制基因中，特别是SOCS1基因的突变可能与CAR激活、TP53基因中的CAR载体整合等因素共同作用，导致了CAR+ T细胞淋巴瘤的发生。然而，具体的致病机制以及慢病毒载体在CAR-T细胞制备中的安全性仍需进一步深入研究和评估。
此前，FDA已经发布了一则关于CAR-T细胞疗法，可能会引发T细胞继发性肿瘤的公告，要求在处方中标示警告。黑框警告是 FDA 对于已上市的药品所能要求的最为醒目的安全警示，通常出现在标签的最上端，将安全风险用加粗黑框标明。
