妇科肿瘤依然是妇科领域的难点、重点，如子宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌等，仍严重威胁全球女性的健康。在中国，每年新发的妇科肿瘤病例也在持续上升。除了早期发现率低、治疗手段单一外，社会对女性健康重视的不足亦是一个不容忽视的因素。2024年我国医疗改革进入深水区，妇科肿瘤领域在面临挑战的同时，亦有不少新动态、新进展。为此，康迅网特别邀请到江西省妇幼保健院舒宽勇教授为大家分享妇科肿瘤2024年的新进展，以期为临床医生带来新参考和新经验。
一、宫颈癌
在宫颈癌方面，筛查手段优化和覆盖强度提升依然是综合防治体系中的关键一环。国家卫生健康委于2024年10月18日召开“推动加速消除宫颈癌”新闻发布会，会议指出我国政府针对宫颈癌的防治要着重从三个层面发力：一是推动适龄女孩接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，强化宫颈癌的一级预防。目前，11个省份和3个城市已经将接种HPV疫苗纳入了政府为民办实事的项目，通过财政购买服务、定额补助等方式，为本地区13~14岁的适龄女孩提供免费的HPV疫苗接种服务。目前已经覆盖了全国约40%的适龄女孩。二是深入开展妇女宫颈癌的筛查服务，落实宫颈癌二级预防的工作。免费宫颈癌筛查公共卫生项目已经覆盖了全国2765个县（市、区），累计免费筛查2.8亿人次，检出宫颈癌和癌前病变患者90.2万例，促进了宫颈癌的早发现、早诊断和早治疗。三是规范做好宫颈癌的临床治疗，强化宫颈癌的三级预防。卫生健康部门还和妇联组织密切合作，累计为27.5万例经济困难的宫颈癌患者提供了医疗救助。从专业层面来看，初治宫颈癌手术、放疗、化疗的地位未发生变化。在复发或转移（R/M）宫颈癌的治疗中，化疗联合免疫治疗±抗血管生成药物的治疗模式继续作为R/M宫颈癌一线及后线治疗的优选推荐方案，免疫检查点抑制剂的地位也越发重要。
单靶点的免疫检查点抑制剂（ICIs）在宫颈癌治疗中虽然取得了一定的疗效，但存在靶点抗原易丢失、易产生耐药性的问题，且对于PD-L1阴性的患者，已获批的抗PD-1抑制剂的获益并不显著。相比之下，双靶点免疫治疗的探索显示：抗CTLA-4和抗PD-1治疗的联合使用可以产生协同作用，提高临床疗效。去年在COMPASSION-03/AK104-201的研究当中，靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体卡度尼利单抗在二线治疗当中取得了33%的客观缓解率（ORR）和3.5个月的中位无进展生存期，但药物相关的不良事件发生率为22.5%。为了进一步提高疗效并降低毒性，亦有研究探索了更为有效的治疗方案。在2024年欧洲妇科肿瘤学会第25届年会上口头报告的DUBHE-C-206研究，共纳入148例患者使用艾托组合抗体（QL1706），其中PD-L1联合阳性评分＜1者占比29.1%，既往治疗线数≥3L的患者占比为7.4%，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者占比为39.3%。ORR高达33.8%，疾病控制率（DCR）为64.9%，中位无进展生存期（PFS）达5.4个月，总生存期（OS）未达到，6个月OS率为83.9%，12个月OS率为65.4%，取得了较好的临床获益。严重不良反应的发生率与PD-1单抗相当，明显低于已获批的免疫双抗药物。
2024第55届美国妇科肿瘤学会年会上还公布了马丁院士领衔的NACI研究成果：该研究将免疫治疗+化疗应用到局部晚期宫颈癌新辅助治疗中，ORR达98%，病理完全缓解率为38%，大大减少了术后辅助治疗的需要。KEYNOTE-A18 Ⅲ期研究的OS结果显示，与单用放化疗相比，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合放化疗+帕博利珠单抗维持治疗在局晚期宫颈癌患者中能得到PFS改善，并且这种改善可以转化为OS获益。随机II期试验NCT04680988探索了R/M宫颈癌去化疗治疗的可能性，2024年美国妇科肿瘤学会（SGO）更新了相关数据：PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药法米替尼应用于R/M宫颈癌可达到20.6个月的中位生存期，尤其是对于鳞癌及PD-L1阳性患者OS获益更大，目前OS数据尚不成熟。研究的整体趋势提示在宫颈癌的前线治疗中鼓励加入免疫治疗，在后线治疗中尝试去化疗治疗。
二、子宫内膜癌
子宫内膜癌方面，2023版国际妇产科联盟子宫内膜癌新分期加入了组织类型和分化、淋巴脉管浸润状态、区分盆腔和腹腔转移、区分转移淋巴结位置大小，并运用分子分型结果参与分期。这一新分期系统更加全面细致地对子宫内膜癌进行了预后预测，结合分子分型调整分期后，治疗可能更加精准有效，尤其是对于早期患者免淋巴结切除、选择性保留卵巢等方面具有重大意义，此外对于术后补充治疗也将提供更加强大的指导作用，但我们还是应该看到，在目前的2024版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，术后补充治疗推荐仍然按照2009版国际妇产科联盟分期进行的分类，鉴于此我们应该更多地运用新分期，推广分子分型，在真实世界中检验新分期系统对于临床决策的促进作用，推动新分期尽早地融入到相关治疗指南中去。
去年公布的两项重磅研究成果推动了子宫体恶性肿瘤NCCN指南的修改。第一项是NRG GY018研究：帕博利珠单抗vs安慰剂，联合卡铂/紫杉醇治疗原发性Ⅲ/ⅣA、ⅣB期或复发性子宫内膜癌。第二项是GOG 3031/RUBY研究：多塔利单抗（dostarlimab）联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌。2024 SGO大会更新了上述两项研究的数据：NRG GY018研究提示在错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）子宫内膜癌队列中，帕博利珠单抗联合化疗均显示出OS改善趋势：pMMR HR为0.79（95% CI：0.53~1.17；单侧P=0.1157），死亡风险降低21%；dMMR HR为0.55（95% CI：0.25~1.19；单侧P=0.0617），死亡风险降低45%；RUBY研究在第二次中期分析中达到了OS的双重主要终点。在全人群中不论错配修复状态，当OS成熟度为51.2%时，死亡风险就会显著降低31%（HR：0.69；95% CI：0.539~0.890；P=0.002）。与安慰剂组相比，dostarlimab组的OS提高了16.4个月，具有临床意义（中位OS为44.6个月 vs 28.2个月）。NCCN指南从2024版本继续将免疫治疗纳入为晚期、转移、复发子宫内膜癌首选方案且不需要考虑错配修复状态。此外，基于DUO-E研究在pMMR和dMMR人群中的突破性成果，2024年6月14日美国食品药品监督管理局批准了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后进行度伐利尤单抗单药维持治疗，用于治疗dMMR原发性晚期或复发性子宫内膜癌，目前NCCN 2024 v3版将该方案明确为对于Ⅲ~Ⅳ期dMMR肿瘤及复发dMMR肿瘤的双Ⅰ类推荐。
抗体偶联药物（ADC）类药物在晚期复发后线子宫内膜癌治疗中也出现一些代表性研究。叶酸受体α（FolRα）在卵巢癌中已被证实为抗肿瘤靶点，相较于正常组织，它在子宫内膜癌中也呈现过表达。Luveltamab Tazevibulin （Luvelta）是一种FolRα靶向ADC，具有哈米特林细胞毒性弹头，采用位点特异性缀合技术和无细胞合成平台设计，可诱导细胞毒性和免疫原性细胞死亡。STRO-002-GM1研究中，Luvelta治疗FolRα表达的子宫内膜癌，在低表达和高表达组均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，尤其是FolRα＞25%人群的治疗后部分缓解率达29%，DCR达86%。德曲妥珠单抗（T-DXd）由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗、基于GGFG四肽序列的可裂解连接子和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd组成。2024 SGO更新了DESTINY-PanTumor02研究亚组分析数据，根据生物标志物HER-2表达状态，在子宫内膜癌队列中应用T-DXd单药治疗，结果显示ORR达到57.5%，在12周时的DCR高达80%，尤其是HER-2表达3+人群，ORR达到了惊人的84.6%，中位PFS 11个月、中位OS达26个月。2024年4月5日美国食品药品监督管理局依据DESTINY-PanTumor02等研究成果，加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性对HER-2阳性（IHC 3+）实体瘤患者，NCCN 2024 v3版将T-DXd作为二线及后线治疗的推荐方案之一。
三、卵巢癌
卵巢癌作为女性三大恶性肿瘤之一，在传统治疗理念中，手术和化疗是卵巢癌的主要治疗手段。随着PARP抑制剂、大分子抗血管生成药物和小分子TKI的应用，抗血管生成靶向治疗以及PARP抑制剂维持治疗已成为卵巢癌治疗的“第三驾马车”。
随着患者病情不断地复发进展，越来越多的晚期患者会进展为铂耐药的状态。以往，铂耐药卵巢癌的治疗选择非常有限，除了传统非铂类化疗、抗血管生成药物和PARP抑制剂，亟需突破性的治疗方案。SORAYA研究显示，索米妥昔单抗（Mirvetuximab Soravtansine）可使铂耐药卵巢癌患者的ORR达32%，即使患者之前使用过PARP抑制剂，也依然能从治疗中获益，尤其是FR-α强阳性患者。Ⅲ期临床研究MIRASOL的结果显示，对照标准化疗组Mirvetuximab Soravtansine显著延长了患者的中位无进展生存期（5.62 vs 3.98个月，HR=0.65，P<0.0001）和中位生存期（16.46 vs 12.75个月，HR=0.67，P=0.0046）。无论是SORAYA、FORWARD Ⅱ或MIRASOL研究均证实，Mirvetuximab Soravtansine在铂耐药复发卵巢癌且FR-α阳性患者中可取得良好疗效。Mirvetuximab Soravtansine作为全球第一个靶向叶酸受体的ADC药物，为铂耐药患者带来了精准治疗的新方案。2024年NCCN同时还增加MIRV用于铂敏感复发卵巢癌的推荐。2024年10月该款药物已经落户大湾区先行使用，同时2024年11月27日，Mirvetuximab Soravtansine的全国上市申请也正式获得了国家药品监督管理局批准。更为靶向精准且低毒性的ADC将是一个新的热点。
既往卵巢癌的维持治疗药物有奥拉帕利、尼拉帕利和贝伐珠单抗，今年随着两项重要研究结果的公布，我国卵巢癌患者一线维持治疗的药物会有更多的选择，增加了两个国产创新药氟唑帕利和塞纳帕利。
氟唑帕利已获批用于治疗BRCA突变的铂敏感复发患者的卵巢癌适应证以及用在铂敏感复发性在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗，2024年SGO大会上公布了氟唑帕利作为一线维持治疗对比安慰剂的随机、多中心的III期FZOCU-1研究，结果再一次验证了氟唑帕利作为晚期卵巢癌一线维持治疗能够显著延长晚期卵巢癌患者的PFS，降低复发风险，而且这一获益不局限在BRAC突变的患者，对于BRAC野生型的患者同样获益明显，显著降低复发风险并延长PFS。
第二个PARP抑制剂是塞纳帕利，2024年欧洲妇科肿瘤学会大会上公布了塞纳帕利一线维持治疗的III期FLAMES临床研究中期分析结果，同样印证了塞纳帕利作为一线晚期卵巢癌的维持治疗的疗效。对比安慰剂，塞纳帕利能够将复发风险降低57%，FLAMES研究进一步丰富了亚洲卵巢癌人群的基因背景信息，尤其是在基线水平相似的情况下，能够在卵巢癌一线全人群获得相较尼拉帕利更长的PFS，值得期待进一步的随访结果和在实际临床应用中的数据反馈。
此外，外泌体卵巢癌体外诊断方法也在今年进入中华医学会妇科肿瘤学分会《中国妇科肿瘤临床实践指南》，外泌体技术是一种新兴的生物医学技术，它通过检测肿瘤细胞释放的外泌体中的特定标志物，为癌症的早期诊断提供了新的可能性。
我们可以看到，规范、精准和创新是肿瘤诊疗水平提升的关键基石，2024年中国整合肿瘤学大会提出将妇科肿瘤的中医、西医等多种治疗策略整合在一起，创造了中国妇科肿瘤治疗的新时代。特别是将传统的手术、化疗、放疗、维持治疗与中医适宜技术相结合，将民族医药、中医药技术恰当的融入到整个妇科肿瘤的全程管理中，是中国妇科肿瘤界的一个重大突破以及代表着领域内同仁们创新意识的提升。期待随着肿瘤诊治进一步规范化、精准化和不断创新，中国妇科肿瘤诊疗水平将迎来更大的飞跃。
撰稿丨江西省妇幼保健院舒宽勇教授
编辑丨卢璐
审核丨冯熙雯
