两周前，我在推送完这篇科普文章（）后，很快在评论区看到有网友问：“为什么在低年龄段儿童中耐药率更高呢？能不能帮忙解释一下”。
我当时想的是评论区里的回复有字数限制，解释不清楚这个问题，所以就偷了个懒，回复说“科学界还没有研究清楚呢。”
这两天我回想了一下这个问题，觉得自己当时的回复可以更好一些。尽管现阶段科学界还没有完全研究清楚这个问题，但用现有的理论和业内共识，还是可以给家长科普一下的。
为了有条理地进行解释，也为 了易于家长们理解，我把这个问题拆分成下面两个问题进行解释。
1
什么是耐药？
2
为什么玛巴洛沙韦在低龄儿童中的耐药率更高？
01
什么是耐药？
我之所以先解释这个概念，是因为在为家长们提供用药咨询的过程中，我发现不止一位家长把耐药这个概念理解错了。
家长以为“耐药”就是孩子对药“耐受”了，就像喝咖啡时间长了，感觉越来越没有提神的效果了，所以下次就不能再喝了，或者下次再喝的时候，就要加量了。
但实际上， 耐药 和 耐受 是两个完全不同的药学概念。
根据世界卫生组织（WHO）官网上的定义，耐药是指： 细菌、病毒、真菌和寄生虫对原本敏感的抗微生物药物失去了敏感性。由于耐药的出现，抗生素和其他抗微生物药物变得无效，使感染变得难以或无法治疗，从而增加疾病传播、重症、残疾和死亡的风险。
截取自世界卫生组织官网
对于抗生素耐药，我相信家长们都不陌生，因为最近几年肺炎支原体耐药阿奇霉素已经让不少家长和孩子吃尽了苦头。对于流感病毒耐药抗病毒药物，家长们可能还没有切身的感受，我就以玛巴洛沙韦为例，具体解释一下耐药对我们将意味着什么。
比如一个得了流感的孩子吃了玛巴洛沙韦，大概率孩子身体里的流感病毒会在药物的作用下停止复制，从而药物产生疗效，并和孩子的免疫力携手，一起治愈流感。
但是，也可能有小概率事件发生，即孩子身体里的流感病毒在玛巴洛沙韦的作用下发生变异，变异成耐药流感病毒，从而导致玛巴洛沙韦不再有效，这就是人们常说的耐药。
耐药的直接后果可能是：
孩子身体里的耐药病毒兴风作浪，从而导致孩子流感复发或者症状加重；
耐药的间接后果可能是：
耐药流感病毒通过孩子传染给他人，导致他人患病，然后他人使用玛巴洛沙韦治疗也无效。
万一这个耐药的流感病毒在自然界中成为优势毒株，还可能在社区传播而发生聚集性流感疫情；万一它具备大规模传播且致病强的特点，那还可能发生人类最担心的流感大流行。
流感大流行不同于我们正在经历的季节性流感，季节性流感主要危害的是老、弱、病、孕、幼等高风险人群，而流感大流行危害的却是每一个人，不会区分高风险人群还是低风险人群。对于刚刚经历过新冠疫情的我们来说，大家都有切身之痛。
2024年2月，在日本，负责监测流感病毒耐药的国家感染性疾病研究所在官网上通告了一起“奈良县的玛巴洛沙韦耐药变异流感病毒社区聚集性疫情”，确认了在奈良县发生了全球首例玛巴洛沙韦耐药流感病毒的社区聚集性疫情。
截取自日本国家感染性疾病研究所（NIID）官网
虽然疫情规模不大，人数不多，但足以引起警惕，所以我们看到在2024/2025流感季，日本儿科学会对儿童使用玛巴洛沙韦的态度愈发谨慎，建议12岁以下儿童慎用玛巴洛沙韦。
02
为什么玛巴洛沙韦在
低龄儿童中的耐药率更高？
在FDA批准的玛巴洛沙韦（商品名：XOFLUZA）说明书中，明确写着不适用于 5 岁以下患者，因为该年龄组出现治疗诱导耐药的发生率较高。且给出了临床试验中发现的在5 岁以下儿童中的耐药发生率40%， ≥5 至 <12 岁儿童16% 和 ≥12岁的患者7%。
截取自FDA批准的玛巴洛沙韦说明书（2024年12月版本）
虽然最后写着一句“耐药病毒株在社区中的传播潜力尚未确定”，但是我们从上文提到的日本奈良县聚集性疫情通告看，全球首例对玛巴洛沙韦耐药的流感病毒在社区的传播已经确定，值得我们警惕，尤其值得儿科医生警惕，一定要谨慎给儿童开写玛巴洛沙韦的处方，特别是低龄儿童，因为低龄儿童诱导病毒耐药的发生率远高于其他年龄人群。
为什么玛巴洛沙韦诱导低龄儿童产生耐药病毒的比率更高呢？ 鉴于玛巴洛沙韦临床使用时间不长，耐药监测经验和数据不多，所以现阶段还没有完全研究清楚。 但好在这个药前面有一个在临床使用和监测了20年的奥司他韦，对它的监测数据多，耐药研究也多，所以病毒学专家基于对奥司他韦耐药毒株监测数据和研究结果，以及玛巴洛沙韦在人体的代谢特点，推测可能是下列两个原因：
1. 低龄儿童病毒脱落时间长和免疫系统不成熟。
2. 玛巴洛沙韦的代谢有拖尾效应。
先说低龄儿童病毒脱落时间长和免疫系统不成熟
在FDA公布的玛巴洛沙韦《跨学科团队领导审查》文件中，我们看到病毒学专家Dr. Ince 对低龄儿童中玛巴洛沙韦耐药率更高的原因推测是：病毒脱落时间长和免疫系统不成熟。
截取自FDA玛巴洛沙韦《跨学科团队领导审查》文件
作为证据之一，他引用了一篇2019年发表的流感耐药信息研究（IRIS）。IRIS是一项于 2008年至 2015 年间开展的、针对奥司他韦类抗流感病毒药耐药监测的前瞻性、多中心、非随机临床试验研究。
研究参与者包括我国香港的儿童。这项持续了七年的研究总共调查了2131名感染流感的儿童，结果显示与年龄较大的儿童相比，1-5 岁儿童的病毒脱落时间较长，总病毒载量高出 1.2 倍，且接受抗病毒治疗后获得耐药病毒的风险增加。
研究人员给出的解释也是和低龄儿童免疫系统发育不成熟有关，以及缺乏对流感病毒的暴露。所谓缺乏对病毒的暴露和最近几年常听说的“免疫债”概念差不多，就是孩子因为年龄小而缺乏流感病毒的不断“刺激”，导致身体对流感病毒没有免疫记忆，所以更容易被流感病毒攻击。
再说玛巴洛沙韦的代谢有拖尾效应。
在世界卫生组织组织专家撰写的《流感临床实践指南》（2024版）中提到: 由于其较长的药代动力学半衰期，玛巴洛沙韦以单剂量口服给药……虽然在给药后数天内其血浆浓度最高，但随后会出现一个持续数周的低浓度“尾期”, 如果病毒未能迅速清除，这种低暴露尾期可能会为耐药提供机会。
截取自世界卫生组织2024版流感临床实践指南（2024版）
根据玛巴洛沙韦中文药品说明书【临床药理】项下的药代动力学部分数据，中国健康成人单次口服40mg玛巴洛沙韦后，消除半衰期为99.7 小时。这个数据有什么用呢？这个数据可以帮助我们推算出需要多久才能彻底把这个药从患者体内清除出去。
半衰期指的是药品从体内清除出去一半所需要的时间。如果想要药物完全从体内清除，通常需要5个以上的半衰期。
现在用半衰期99.7小时乘以5，得出来的数值是498.5小时，再除以一天的24小时，就换算出了大约21天。
你感到意外了吗？有想过只吃一次药，就需要这么长时间才能从体内完全清除出去吗？这就是专家们在指南中提到的“尾期”。这就好比猫捉老鼠，如果一口咬死速战速决，一定是猫完胜，但如果像动画片《猫和老鼠》里设置的情形一样，猫捉到老鼠后不立刻吃掉，玩猫和老鼠的游戏，那么最终谁输谁赢，就不一定了。
最后小结一下：
耐药不是耐受，耐药不仅可能给患者个人带来疾病复发或加重的风险，还可能给公共健康带来风险。
玛巴洛沙韦诱导低龄儿童产生耐药病毒比率更高的原因有和奥司他韦一样的方面，就是低龄儿童病毒脱落时间长和免疫系统不成熟；也有和奥司他韦不一样的方面，就是它从体内清除的时间太长，有拖尾效应。
