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关于长寿与限制热量摄入之间的关系，科学界在近百年前就有见解：在不牺牲营养的前提下，减少50%的热量摄入可延长蠕虫、果蝇以及某些老鼠种类的寿命。
相关研究随着岁月累积而越发深入。十多年前，顶尖刊物报道了所谓“热量限制”(calorie restriction)对猕猴健康及寿命的影响，不过结论并不统一——有《科学》文章表明，将热量摄入减少30%左右即可显著延长灵长类动物的寿命，延迟年龄相关疾病的发生；《自然》刊载的工作则指出，热量限制的作用机制非常复杂，未必能令寿命增加。
目前学界对于卡路里、体重、代谢健康和寿命之间的复杂关系仍难有定论，但总体而言，我们倾向相信适度的热量限制可以改善代谢，有助于抗衰延寿。
这里再援引一份支持减卡延寿观点的近期报告：在迄今为止最大的热量限制试验之一，为期两年的CALERIE试验中，研究团队发现，无论你是青春正盛还是人到中年，只要做好饮食管理，适度限制热量，减少25%的热量摄入并坚持两年，就会获得许多健康益处，例如改善堵塞血管的胆固醇水平和提高对胰岛素的敏感性，延缓衰老，降低死亡风险。事实是，很多人都难以坚持饮食管理。
而从另一方面来讲，限制卡路里摄入可能导致肌肉萎缩、免疫受损以及体温下降等问题——这些常见于老年群体的问题与抗衰老理念相对立，也展现了长寿与热量限制之间关系的复杂性。
有人提出这样的设想：能否开发出某种药物或疗法，能在用药者机体内模仿热量限制的抗衰老原理，带来健康益处，同时使机体避免真正的节食从而不受负面影响？
2024年12月，厦门大学的代谢生物学家林圣彩与同事于《自然》连发两篇文章，介绍了他们新发现的能模拟热量限制效果的分子——让用药的小鼠既获得限热的益处，又无需真饿肚子。
意想不到的来源
动物机体对食物的反应非常复杂。会有大量蛋白质发挥作用以帮助消化，另一些蛋白则聚集起来吸收营养并引发下游效应，例如增加肌肉或增强免疫系统。
代谢的迷宫令科学家挠头。林圣彩等人却找到了线索，那就是“腺苷酸活化蛋白激酶”（AMPK蛋白质）。当机体经历热量限制后，AMPK会被激活，并组织细胞内的多个过程。
研究团队尝试从血清中寻找能刺激节食小鼠产生AMPK的分子。在筛选了1200多种代谢分子后，他们发现大约200种在小鼠节食后有所增加；然后，他们对每种分子进行细胞测试，确定其是否激活了AMPK。
最终有一种分子脱颖而出，那就是石胆酸(简称LCA)，胆汁的成分之一。
胆汁是一种能消化脂肪和吸收维生素的黄绿色液体，合成于肝脏，储存于胆囊。当胆汁被释放至消化道时，肠道细菌会将其转化为LCA以及其他类似的化学物质。此前已有研究证明，给蠕虫和果蝇喂食石胆酸可延长其寿命，酵母也能因LCA受益。
鱼与熊掌可以兼得
林圣彩团队将少量LCA掺入饮用水中并喂给老年小鼠，如此持续一个月，这些实验动物能随时随意进食，不限制热量。另外设置饮用普通水的对照组。
结果表明，相较于对照组，饮用LCA的老年小鼠在新陈代谢、胰岛素敏感性和血糖水平控制方面都得到改善，它们跑得更远、更久，能更有力地抓住东西，锻炼后的肌肉恢复也更好，它们的细胞能量工厂，也就是线粒体，更加高效地运转，数量也增加了。令人惊讶的是，LCA还提高了GLP-1(司美格鲁肽等减肥神药的关键)水平，且不以肌肉损失为代价。
上述所有效果都基于AMPK——缺乏该蛋白质的老年小鼠没能从LCA中得到任何健康益处。
至于延寿，蠕虫和果蝇可因LCA收获最多20%的寿命增加，小鼠的寿命却只增加了一点点，而且此种变化缺乏统计学意义。
作者团队认为，仅就健康益处来说，这些发现是一个很棒的起点，LCA虽未延长啮齿动物寿命，却发挥了抗衰老的实质作用，有助于避免常见的年龄相关问题。
LCA的套路与热门抗衰补剂一样
林圣彩与同事深入探索了LCA在细胞内的作用原理。结果令人意外，石胆酸竟能结合一种名为TULP3的蛋白质，进而激活去乙酰化酶，再通过一系列反应激活AMPK，而这套机制与白藜芦醇的相同。
白藜芦醇是一种非黄酮类的酚类物质，由植物为抵御细菌或真菌入侵而产生，其天然来源包括葡萄、蓝莓、树莓以及桑葚等。作为强效抗氧化剂，白藜芦醇对动物体健康和寿命的影响一直为学界关注，许多研究都论证了它的抗衰延寿之用。
哈佛大学的长寿研究专家大卫·辛克莱(David Sinclair，未参与相关工作)表示：“新研究的数据基本证明LCA通过与白藜芦醇相同的激活机制发挥作用……这是个了不起的发现。”
当然，科学家仍面对诸多疑问。一方面，服用高剂量的LCA会对肝脏产生毒性，当它与破坏DNA的化学物质结合时，也可能增加患癌风险。另一方面，目前尚无证据表明切除储存胆汁的胆囊会增加年龄相关疾病的发生率。
饮食只是长寿的一部分。最近一项研究针对遗传多样性小鼠调查热量限制的效果，结果发现基因可能是决定寿命的更关键因素。
未来我们需要在更多年龄段和具有更大遗传多样性的小鼠群体中测试LCA效果，测试周期也应当持续时间更久。
据称，林圣彩团队已开始给猴子服用LCA，同时监测其健康状况。“他们的后续发现有望成为联系热量摄入与年龄相关疾病的里程碑。”辛克莱说道。
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