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填补国内甲状腺眼病治疗空白，替妥尤单抗即将闪耀登场。
甲状腺眼病是毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 'Disease）患者常发生的一种眼球后组织的自身免疫性疾病，同时也是最常见的致盲性成人眼眶疾病之一[1]。近年来，随着对甲状腺眼病发病机制研究的不断深入[2]，胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）这一靶点引发广泛关注。IGF-IR拮抗剂替妥尤单抗已被美国食品和药物管理局批准用于治疗甲状腺眼病[2]。与此同时，我国的替妥尤单抗研发亦取得可喜的成绩，甲状腺眼病的未来呈现一片光明之景。
那么，替妥尤单抗到底有何独特之处，足以引发学界热潮？我国在替妥尤单抗研发方面，又取得了哪些进展？接下来，北京大学人民医院张秀英教授将为我们一一解答。
出道即巅峰
治疗甲状腺眼病，替妥尤单抗很“专一”
甲状腺眼病可发生于甲状腺亢进前、期间或治疗后，主要表现为眼睑挛缩、眼球突出、眼睑肿胀、眼球活动受限等，通常双眼受累，也可出现左右不对称的表现，严重者可能出现双目失明，给患者的生活带来极大的影响[3]。
尽管危害如此显著，但甲状腺眼病的治疗，却存在大量未被满足的临床需求。张秀英教授指出：“一方面，由于该病涉及内分泌科与眼科等多个科室，甲状腺眼病的治疗往往需要多科室的通力合作；另一方面，甲状腺眼病的发病机制尚不完全明确，临床上缺乏针对性的治疗手段[3]。尽管国内外指南共识对于甲状腺眼病给出了多种治疗建议，比如糖皮质激素治疗等，但如果去细翻其说明书就不难发现，这些药物的适应证并未包含甲状腺眼病，将其用于甲状腺眼病的疗效相对有限，复发的风险较大。”
在此背景下，替妥尤单抗横空出世，为甲状腺眼病的治疗带来新的希望。张秀英教授直言道：“替妥尤单抗的适应证仅有一条，那就是甲状腺眼病，待其获批上市后，我们中国的甲状腺眼病患者将有了更具针对性的药物，患者治疗的效果与安全性都更有保障。”
目前，替妥尤单抗已被欧洲、美国、中国等多部指南共识推荐用于中重度活动性甲状腺眼病。尤其是对于合并突眼和复视的甲状腺眼病患者，替妥尤单抗可作为首选[4]。
中国人群III期研究结果喜人
替妥尤单抗获医患双“点赞”
鉴于IGF-IR这一靶点对甲状腺眼病的重要作用，我国科学家也对其进行了相关药物的研发。其中，由信达生物研发的替妥尤单抗已经第一个在中国人群中完成了III期临床研究（RESTORE-1研究），且取得了亮眼的结果。
RESTORE-1研究[5]共纳入82例患者，按照2:1随机分配到替妥尤单抗组和安慰剂组。治疗时间为24周。主要研究终点为第24周时研究眼的眼球突出应答率（即研究眼的眼球突出较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2mm的受试者百分比）。
研究结果显示：替妥尤单抗组眼球突出应答率为85.8%，安慰剂组仅为3.8%，差异具有统计学意义。替妥尤单抗组眼球突出度较基线回落2.85mm，而安慰剂组研究眼的眼球仅回落0.02mm（P<0.0001），替妥尤单抗显著改善了患者的突眼度。
复视的变化：合并II、III期研究数据进行分析，治疗24周时，替妥尤单抗组较安慰剂组复视显著改善。
甲状腺眼病临床活动评分（CAS）的变化：第24周时，替妥尤单抗组研究眼的CAS值达到0或1分的受试者百分比为83.5%，而安慰剂组为16.6%（P<0.0001），替妥尤单抗组显著高于安慰剂组。
眼球总应答率（定义为：眼球突出回落2mm同时CAS下降大于等于2分）：第24周时，替妥尤单抗组研究眼的眼球总应答率为80.2%，而安慰剂组只有3.6%，差异显著（P<0.001）。
综合以上研究结果，替妥尤单抗能够显著改善甲状腺眼病患者的眼球突出度、疾病活动程度和生活质量，且研究治疗期间，整体安全性良好。
谈及RESTORE-1研究，张秀英教授表示：“在研究期间，发现部分甲状腺眼病患者的治疗效果比预期更佳，这些患者用药后眼部的炎症、浮肿、突眼、复视等症状迅速出现改善，而且整个试验过程中，患者的接受度很高”。另外，张秀英教授研究发现对于既往激素治疗效果不佳，病情更重或更复杂的甲状腺眼病患者，替妥尤单抗依然能够取得良好的疗效。
病例分享
在分享中，张秀英教授介绍了研究中一例真实患者使用替妥尤单抗的治疗经过。
患者为成年男性。
现病史：2022年6月出现眼睑浮肿、眼球突出、畏光流泪，当地医院化验甲功正常，促甲状腺素受体抗体（TRAb）阳性，疑诊甲状腺眼病，间断服用强的松近半年，但效果欠佳。2023年1月，患者上述表现加重且出现间断复视，遂前来就诊。
既往史/家族史：既往体健，有长期吸烟史，无甲亢或甲状腺眼病家族史。
入院检查：甲功大致正常，TRAb及甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）均阳性，MRI示双侧眼外肌增粗，眶内脂肪水肿。
诊断：甲状腺眼病活动期（CAS右4-左5），突眼度（mm）25-121-28。
激素治疗经过及效果：予以总剂量7.5g（0.75g 6次+0.5g 6次）的甲强龙冲击治疗。患者双眼炎性症状减轻，复查MRI双眼眶内脂肪水肿及眼睑水肿较前减轻，眼球突出及眼外肌增粗仍大致同前。
病情变化：激素治疗结束4个月后，患者再次出现双侧眼睑浮肿、结膜充血，复视加重，MRI见双眼突出及眼外肌增粗较前加重，复查甲功大致正常。
替妥尤单抗治疗经过及效果：患者使用替妥尤单抗进行治疗，每3周1次静脉输注。期间患者自述畏光流泪症状明显缓解，未发生明显不良反应。疗程结束后评估CAS双眼0分，突眼度23-121-25，左右眼分别较前回缩2mm、3mm，MRI示原眼球前突及眼外肌增粗水肿较前明显改善（如图所示）。该患者从2023年随访至今，甲状腺眼病病情稳定。
治疗体会：糖皮质激素治疗反应不佳的中重度甲状腺眼病患者接受替妥尤单抗治疗，在改善疾病活动度、眼球突出度、复视及生活质量等方面具有显著获益。
治疗前 治疗后
优势尽显 真正可及
替妥尤单抗获批在即，值得期待
据悉，信达生物研发的替妥尤单抗预计于2025年2月份在我国获批上市，届时，将真正填补国内甲状腺眼病靶向治疗的空白。
张秀英教授表示：“我们知道，临床试验的入排标准十分严格。在替妥尤单抗上市后，预计将会得到更加多样化的应用。除了中重度的急性期新发患者，等待手术的患者、激素治疗无效的中重度活动期患者、激素治疗禁忌证、不能耐受激素治疗的患者，都可能从这一药物中获益。我们要在个体化应用中积累使用经验。相信随着替妥尤单抗的广泛应用，以及该领域更多药物的获批，甲状腺眼病患者的治疗选择会越来越多，其预后也会越来越好。我们对此充满期待。”
专家简介
张秀英 教授
临床医学博士，主任医师
就职于北京大学人民医院，北京大学糖尿病中心
在Nature Aging、Diabetologia等发表多篇高影响论文
兼任《中国糖尿病杂志》编委、北京内分泌代谢病学会甲状腺专委会常委
参考文献：
[1]辛颖,杨乃龙. 甲状腺眼病诊治进展[J]. 中国临床保健杂志,2022,25(6):750-754.
[2]赵静晓,王萍,蒋敏敏,等. 生物制剂在甲状腺相关眼病中的研究进展[J]. 国际眼科杂志,2024,24(5):772-777.
[3]刘莹,朱武飞,赵雅,等. 甲状腺相关眼病的临床防治进展[J]. 中国医药科学,2023,13(21):53-56.
[4]Burch H B, Perros P, Bednarczuk T, et al. Management of thyroid eye disease: a consensus statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. European thyroid journal, 2022, 11(6).
[5]2024 CDS精彩速递 | 替妥尤单抗：治疗甲状腺眼病的划时代新星https://mp.weixin.qq.com/s/RiLEmpl12mzWcsI3rwvzAA
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