林根教授：详解EGFR ex20ins突变诊疗要点丨直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：林根教授、鹰版

作为非小细胞肺癌中重要的致癌驱动基因之一，EGFR ex20ins突变与典型的EGFR突变不同，具有显著的亚型多样性和异质性。而携带此类突变的患者往往预后较差，免疫疗法、化疗以及传统EGFR-TKI等治疗手段疗效欠佳。近年来，针对EGFR ex20ins突变的靶向药物研发从未停止，高选择性靶向药物及其联合治疗方案的探索也有所收获，诊疗策略亦逐步更新。

那么，如何选择适宜的EGFR ex20ins一线治疗方案？舒沃替尼耐药后如何应对？TROP2 ADC药物是否有效？在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于2025年1月2日在与癌共舞论坛“详解EGFR ex20ins诊疗要点”直播中的重点内容，以期为广大患者朋友们提供科学借鉴和参考。

EGFR ex20ins的结构特征

问

EGFR ex20ins为何难治？

答

EGFR ex20ins治疗难的主要原因是缺乏有效的治疗药物，针对此位点突变的药物比较难结合。所以，以往多是使用非特异性的泛HER抑制剂进行治疗，来克服EGFR ex20ins突变，但是这种治疗手段的疗效较差，有效率大约在20%-30%之间。后来，随着埃万妥单抗以及舒沃替尼、伏美替尼等一些针对EGFR ex20ins的高选择性小分子药物上市，才逐步改变了EGFR ex20ins突变的治疗格局。

问

什么是EGFR ex20ins的“前插”和“后插”？

答

EGFR是一个有着螺旋结构的跨膜蛋白。EGFR ex20ins突变绝大部分都发生在 C-螺旋后的 C末端环上，少数发生在C-螺旋内。根据插入突变的不同位置，EGFR ex20ins突变可分为“C-螺旋环内插入”（占比极低）、“近环端插入”（占比约70%）和“远环端插入”。其中，“C-螺旋环内插入”也常被叫做敏感突变，现阶段传统的EGFR一代、二代、三代抑制剂都有疗效。而“近环端插入”和“远环端插入”的突变，现阶段的泛HER抑制剂和EGFR一代、二代、三代抑制剂疗效均较差，需使用舒沃替尼这种针对性的药物进行治疗。而在患者群体中，习惯性的将“C-螺旋环内插入”叫做“前插”（一般是从761~766），将“近环端插入”和“远环端插入”叫做“后插”（767~775）。根据插入突变的位置来进行划分，对于药物选择具有一定作用。

EGFR ex20ins位点图

问

基因检测报告种的ins、dup、delins如何解释？不同突变亚型的治疗方案是否存在差异？

答

EGFR ex20ins突变其实是一种广义的说法，它的具体变异形式共包括三种：第一种是“插入（ins）”，就是在基因的序列中间再插入一段序列；第二种是“片段重合（dup）”，重复的插入一段基因；第三种是“缺失插入（delins）”，指的就是缺失一个片段，又插入新的片段。

Ins是英文全称insertion（插入）的缩写，dup则是英文duplication（重复）的缩写，delins 是英文deletion-insertion（缺失插入）的缩写。这些英文缩写都代表着各自的含义。截至目前，EGFR ex20ins突变亚型国内外已经报告至少100余个，但在采用舒沃替尼、CLN-081等新一代针对EGFR ex20ins的抑制剂时，在疗效方面未看到明显差异。

EGFR ex20ins的治疗方案选择

问

在一线治疗中，面对化疗、免疫、靶向治疗等多种方案，患者应该如何选择？

答

虽然靶向治疗药物还未获批一线治疗，但舒沃替尼已经上市，个人建议，在经济条件允许的前提下，可选择靶向药物舒沃替尼作为一线治疗药物。当然，也可以选用加倍剂量的伏美替尼，但是它的临床研究目前还正在扩大样本量阶段。

此外，患者也可以选择化疗+免疫±抗血管的治疗方案，或者化疗+抗血管方案，这些都可以作为EGFR ex20ins突变的基本治疗方案。埃万妥单抗联合两药化疗的方案疗效也同样不错，但是价格较贵且副作用偏大。上述这些治疗方案，患者都可以根据自身的经济能力来进行选择。如果经济能力尚可的话，我个人推荐舒沃替尼作为首选。

问

在传统EGFR突变治疗方面，采用奥希替尼联合化疗的方案让患者更加获益。那么，针对EGFR ex20ins患者，能否采用舒沃替尼联合化疗治疗？

答

首先需要强调的是，在EGFR ex20ins病人中还没有类似的研究数据提供参考，或是因为EGFR ex20ins的患者人数较少，所以还没有研究可以直接证明靶向药物联合化疗就比单药的靶向治疗更好。但依据目前EGFR常见突变的临床数据进行推演，很有可能化疗联合靶向治疗会比单纯的靶向治疗更好。原因就在于EGFR的敏感突变人群用奥希替尼联合化疗要优于奥希替尼单药，肿瘤控制的时间明显延长。但需要注意的是，首先，需要针对患者进行个性化处理，从临床的角度考虑，还要参考肿瘤负荷，是否发生特殊脏器的转移等因素；第二，考虑患者的耐受性如何，病人是否能够完全耐受副作用。综上所述，针对“靶向药物+化疗”的方案需要个性化处理，而不是千篇一律的拿来即用。

问

舒沃替尼耐药后，应该如何选择治疗方案？能否采用伏美替尼等其他靶向药物序贯治疗？

答

针对EGFR ex20ins突变的靶向药物上市时间较短，所以现阶段针对舒沃替尼耐药后的处理手段、耐药机制，研究数据不足。目前，建议在舒沃替尼耐药后可改用以化疗为主的方案，不建议盲目改用伏美替尼或CLN-081，因为舒沃替尼耐药以后再去用其他的小分子药物，大概率也会同样没有效果。

问

在三代EGFR-TKI耐药后，服用舒沃替尼是否有效？是否有相关的研究数据？

答

确实有此类的研究数据，患者在三代EGFR-TKI药物耐药后，服用舒沃替尼的有效率大约为25%，既1/4的病人还可能有效。所以，患者在三代药物耐药后，如果没有其他方案可选择时，也可选择舒沃替尼进行尝试。

问

EGFR ex20ins突变患者是否可以采用依沃西单抗单药治疗或联合化疗使用？

答

我个人将依沃西单抗定义为二代的免疫抑制剂。虽然依沃西单抗的单药数据要优于原来的免疫药物PD-1、PD-L1单药，但针对EGFR ex20ins突变患者，免疫单药的疗效并不是很好。所以，我更建议采用依沃西单抗联合化疗的方案，疗效优于免疫单药治疗。

问

对于发生脑转或脑膜转的EGFR ex20ins突变患者，是否要选择透脑性更佳的药物？

答

我经常和患者反复强调一个理念，在初始治疗时，无需考虑这款药物的透脑能力，而是更应该关注药物的疾病控制时间、疗效等指标。无论是在一代、二代或三代药物中，发生脑转移患者的脑中疗效与外周疗效没有本质差别。即便是化疗药物也是如此，培美曲塞加卡铂的外周疗效达到约40%的有效率，而中枢神经系统转移也同样是40%，但传统上认为化疗药物并不能透过血脑屏障。这是因为，肿瘤患者发生脑转移后，他的血脑屏障已经遭受破坏，虽然小分子药物不能透过正常的血脑屏障，但可透过异常的血脑屏障。此外，通过检查药物代谢还发现，脑肿瘤组织中可以主动蓄积药物，也就是脑转移灶中的药物浓度甚至高于外面血浆中的浓度。

这些现象告诉我们，初始治疗的患者在选择药物时，不要一味的追求透脑能力，其实关系并不是特别大，而是更应关注其他关键指标。但对于耐药以后的脑转移患者，或许存在一些关系，药物透脑能力更强或许能提高一定疗效。综上所述，无论是医生还是患者，没必要刻意追求或夸大药物的血脑屏障通透力。

EGFR ex20ins的治疗探索

问

针对合并其他突变的EGFR ex20ins患者，应该如何选择治疗方案？

答

鉴于EGFR ex20ins突变的病人数量很少，所以此类研究有限，不过可以借鉴EGFR敏感突变合并其他突变的治疗方案。例如，有研究数据显示，EGFR突变合并c-MET扩增，治疗时增加c-MET抑制剂要优于不加；EGFR ex20ins合并TP53时，治疗的疗效比没有合并时要差。上述这些现象都可以为EGFR ex20ins治疗提供参考借鉴，而且EGFR敏感突变与EGFR ex20ins都同属于EGFR通路，可借鉴性更强。

问

有哪些TROP2 ADC药物可供EGFR ex20ins突变患者选择？

答

现阶段，患者可选择的TROP2 ADC药物主要包括芦康沙妥珠单抗、Dato-DXd。我个人认为，芦康沙妥珠单抗在EGFR ex20ins方面的数据和证据还不够坚实。如果患者经济条件允许的前提下，可选择Dato-DXd，芦康沙妥珠单抗可作为备选。

问

EGFR ex20ins突变患者靶向耐药后，是否可以通过参加临床试验来获益？

答

理论上来讲，加入临床实验是患者非常好的选择，但患者要仔细甄别，不同的临床试验获益程度也会存在差别。如果加入三期临床实验，患者获益的空间比例很大。如果是加入一期临床实验，则获益的不确定性较大。所以，入组前需要与医生做充分的沟通。