2024食管癌年度进展：个体化创新方案点亮治疗新希望

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2024食管癌治疗前沿，权威专家深度解析最新进展

整理 | Cassie

由北京大学肿瘤医院、日本临床肿瘤学会（JSCO）联合医学界开展的“消傲江湖”年度盘点会议圆满结束。食管癌专题由国内外知名专家鲁智豪教授、曹彦硕教授、刘畅医生以及Ken Kato教授带来精彩的报告，呈现2024年靶向治疗、免疫疗法及多学科诊疗中的重要进展。医学界肿瘤频道特整理精华内容，以供读者参考。

食管癌治疗领域大放异彩！

多种创新方案点亮治疗新希望

晚期食道癌治疗进展

在鲁智豪教授的主持下，首先由日本国立癌症中心Ken Kato教授对晚期食道癌年度进展进行精彩盘点。

图1 Ken Kato教授讲题汇报

首先聚焦于PD-1单抗用于食管鳞癌一线化疗方面。CheckMate-648研究[1]结果显示，“纳武利尤单抗+化疗”或“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”的联用均优于单独化疗，其中纳武利尤单抗+化疗组的总生存期（OS）达到12.8个月，显著长于化疗组的10.7个月。KEYNOTE-590研究[2]则进一步证实帕博利珠单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS均显著优于含铂化疗方案。特别是在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌人群中，5年OS率达到了13.8%，这一结果为患者带来了长期生存的希望。

在PD-1单抗用于二线化疗方面，ATTRACTION-3研究[3]显示，与化疗相比，纳武利尤单抗作为二线治疗可显著改善晚期食管鳞癌患者的OS。KEYNOTE-181研究[4]则表明，帕博利珠单抗单药相较于化疗能改善食管癌患者的OS，尤其在PD-L1阳性患者中，该治疗具有更大的临床获益。此外，RATIONALE 302研究[5]也证实了替雷利珠单抗二线治疗在晚期或转移性食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性。

除了化疗加免疫治疗或双免组合外，新的治疗方案也在不断涌现。例如，SKYSCRAPER-08研究[6]结果提示TIGIT单抗Tiragolumab与阿替利珠单抗及化疗的组合在食管鳞癌一线治疗中具有PFS和OS获益。此外，纳武利尤单抗与瑞戈非尼、Futibatinib等靶向药物的联用也在探索中，旨在进一步增强免疫治疗的疗效。

放疗与免疫治疗的结合也是当前研究的热点之一。对于PD-L1状态较低的患者，放疗可增强免疫检查点抑制剂的疗效，提高ORR并减少早期进展。

在癌症疫苗方面，NY-ESO-1是目前研究最多的食管癌疫苗抗原。S-588410等癌症肽疫苗以及个性化癌症疫苗也正在不断研发和优化中，以期与免疫检查点抑制剂联用改善患者的治疗结局。

目前，晚期食管癌的免疫治疗正在不断取得新的进展。然而，仍有许多挑战需要克服，包括寻找新的生物标志物、优化治疗方案以及提高治疗的针对性和有效性。未来，随着更多新疗法和新药物的涌现，期待在晚期食管癌治疗领域取得更多突破性的发现。

围手术期食管癌年度进展

随后，鲁智豪教授从食管癌治疗领域的三大研究方向逐步介绍：围手术期治疗策略、食管癌器官保留策略以及食管癌转化治疗的探索。

图2 鲁智豪教授讲题汇报

在围手术期治疗策略上，多种方案展现出显著疗效。免疫联合化疗方案，如ESCORT-NEO/NCCES01[7]及一项II期RCT中期分析研究表明，卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗等免疫药物与化疗的联合应用，可显著提高病理完全缓解（pCR）率，延长患者无事件生存期（EFS）和OS，且安全性可控。KEYSTONE-001研究[8]进一步证实了帕博利珠单抗联合化疗在新辅助治疗中的高效与安全性，主要病理缓解（MPR）率和pCR率分别达到72%和41%，2年OS率和无病生存期（DFS）率分别达到了91%和89%，为可切除食管鳞癌患者提供了新的治疗选择。

此外，免疫联合抗血管生成治疗、化疗联合双靶点单抗方案也在研究中展现出潜力。如针对不适合新辅助放化疗或化疗的患者，安罗替尼联合Penpulimab等抗血管生成药物展现出良好的安全性和有效性。CAPITAL研究显示，卡度尼利单抗联合化疗可显著提高可切除局部晚期食管鳞癌患者的pCR率。

在化疗方面，JCOG1109研究[9]发现三药化疗（DCF）新辅助治疗能显著改善局部进展期食管鳞癌患者的OS和PFS，降低远处复发率。ESOPEC研究[10]则揭示了围手术期化疗（FLOT方案）相比于新辅助放化疗（CROSS）在可切除食管腺癌患者中的生存优势。

值得注意的是，放疗联合化疗与免疫治疗的研究也在持续深入。尽管术前化疗或放化疗已为患者带来了一定的生存获益，但预后状况仍待改善。为此，已有两项单臂II期临床研究启动，旨在全面评估术前化疗或放化疗联合PD-1抑制剂在疗效、可行性和安全性。

在辅助治疗方面，ALTER-E005研究[11]探索了术后安罗替尼联合TQB2450辅助治疗食管鳞癌的初步疗效和安全性。同时，多肽疫苗研究也展现出潜力，结合免疫辅助治疗或许能带来更好的疗效。然而，最佳治疗方案仍无定论。当前，免疫联合化疗研究热度高涨，但其是否适用于所有局部晚期食管癌患者，仍需进一步精细化研究。

在食管癌器官保留策略的探索中，preSINO研究[12]显示bite-on-bite活检、EUS-FNA和PET-CT等局部病灶评估方法能够准确检测出ESCC患者nCRT后的局部残留病灶，漏诊率低，为亚洲食管鳞癌患者开展推迟手术或避免手术的保器官研究提供有力支持。

然而，保器官策略的实施仍面临诸多挑战。如临床完全缓解（cCR）评估时机、淋巴结转移检测和局部复发控制等。此外，术前ctDNA阳性患者全身转移风险高，CRE期ctDNA阳性者术后远处复发率远高于ctDNA阴性患者（28.0% vs 5.3%），进一步增加了保器官策略实施的复杂性。因此，在探索食管癌器官保留策略的过程中需要综合考虑患者个体差异、病情及治疗方案可行性等因素，制定个性化方案。

在食管癌转化治疗的探索中，NEXUS-1试验显示，同步放化疗结合器官免疫与化疗后手术，显著延长R0切除组患者的PFS和OS。BRES-1研究[13]则发现，术前卡瑞利珠单抗联合化疗在可切除食管鳞癌中，R0切除率高达81.8%，pCR为40.9%。该研究表明Rbr+患者在术后局部复发率高，可能需要接受辅助放疗以降低局部复发率。

目前，食管癌转化治疗面临患者筛选、治疗方案选择及术后决策等挑战。如何精准筛选T4b、N3、寡转移及ⅳb特殊分子亚型患者？化疗联合免疫、放化疗或联合免疫哪种更有效？转化治疗后应切除还是保守观察？这些问题需深入研究，以探索出精准有效的治疗方案。

焦点讨论：力推个体化治疗策略

针对本年度内食管癌治疗领域取得的进展，讨论环节在鲁智豪教授的主持下展开，Ken Kato教授、曹彦硕教授和刘畅教授参与讨论。

曹彦硕教授聚焦CheckMate-648研究，提出思考：在食管癌一线治疗中，如何科学合理为患者选择最优方案——化疗联合免疫或双免疫疗法。基于JCOG1109研究的突破性成果，在新辅助治疗的过程中，我们是否有可能根据患者的特定生物学特征或临床状况，来定制个性化的治疗方案？例如，哪些特定的患者群体在接受新辅助治疗时，联合放疗能够发挥更大的治疗效益？又有哪些患者特征预示着他们更适合接受强度更高的三药化疗方案？

图3 曹彦硕教授参与讨论环节

Ken Kato教授对此给出了独到见解。他强调，对于肿瘤负荷较重的患者，联合化疗往往是一个更为稳妥的选择，因为化疗能够迅速且有效地减少肿瘤体积，为后续的免疫治疗创造更有利的环境。然而值得注意的是，肾衰竭和心力衰竭的患者还不能使用免疫检查点抑制剂。

针对CheckMate-648生物标志物研究结果，鲁智豪教授指出，在免疫联合化疗，尤其是一线治疗队列中，我们看到了基因组学的改变，包括生物标志物和遗传变异。那么，是否有必要对患者进行基因检测以帮助预测治疗效果？

图4 鲁智豪教授参与讨论环节

Kenkato教授对此表示，生物标志物分析显示在多个生物标志物亚组中OS获益增强，但这个结果并没有立即反映到临床实践中，未来需要进一步的研究确认这一结果。这可能为免疫与靶向联合的合理性提供假设。

刘畅医生表示，基于CheckMate 648研究的长期随访数据，约有20%的食管癌患者获得长期的生存益处。因此，如何精准筛选出这部分能够从治疗中获益的患者群体，已成为当前研究的重中之重。在我国，已经初步尝试了安罗替尼与PD-L1抑制剂的联合疗法，并观察到积极的数据，但仍需更多的临床数据进行验证。

图5 刘畅医生参与讨论环节

同时，我们正在积极探索能够免除化疗的新型治疗方案，例如双免疫疗法或免疫联合抗血管生成药物的策略。此外，肿瘤疫苗领域的兴起，特别是在NY-ESO-1靶点上的探索，也为我们带来了新的希望和期待。

另一方面，今年公布的关于EGFR和HER3双特异性抗体ADC药物的研究结果，在多个肿瘤类型中都表现出了良好的疗效，其中也包括食管癌。随着一线治疗方案的不断优化和升级，二线治疗的选择将受到更大的限制，因此，尝试ADC药物治疗成为了必要的选择。除了双抗ADC药物之外，Nectin-4等靶点也展现出了巨大的潜力。

针对安全性问题，鲁智豪教授表示，患者往往难以承受DCF三药联合化疗方案，该方案常引发严重毒性反应。是否已有研究尝试过采用多西他赛与顺铂结合放疗的治疗策略？

对此，Ken Kato教授给予回应。他提到，尽管在日本，新辅助三药化疗配合食管癌切除术已展现出显著的总生存期延长效益，但DCF方案对于晚期癌症患者而言，确实存在毒性问题，特别是发热性中性粒细胞减少症的发病率较高。至于与放疗联合使用的经验，目前我们还尚未积累。然而，坚信在不久的将来，联合治疗方案会取得更多的进展，并有望展现出比DCF更为优越的疗效。

总结

2024年，食管癌治疗无论是在新辅助治疗、辅助治疗及一线、二线治疗领域临床研究均取得显著进展，我们翘首以盼更多临床数据的发布，以拓宽我们的治疗选择，引领个性化治疗的新篇章。

参考文献：

[1] Lei M, et al. Nivolumab (NIVO) plus (+) chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as 1L treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First comprehensive biomarker analyses from CheckMate 648. 2024 ASCO GI abstr 252.

[2] Shah MA. First-line pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) for advanced esophageal cancer: 5-year outcomes from the phase 3 KEYNOTE-590 study. 2024 ASCO GI, Abstract 250.

[3] Keisho Chin et al., Three-year follow-up of ATTRACTION-3: A phase III study of nivolumab (Nivo) in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) that is refractory or intolerant to previous chemotherapy.. JCO 39, 204-204(2021).

[4] Takashi Kojima et al., Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. JCO 38, 4138-4148(2020).

[5] Lin Shen et al., RATIONALE 302: Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced unresectable/metastatic esophageal squamous cell carcinoma.. JCO 39, 4012-4012(2021).

[6] Chih-Hung Hsu et al., SKYSCRAPER-08: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of first-line (1L) tiragolumab (tira) + atezolizumab (atezo) and chemotherapy (CT) in patients (pts) with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).. JCO 42, 245-245(2024).

[7] Yin Li et al., Chemotherapy plus camrelizumab versus chemotherapy alone as neoadjuvant treatment for resectable esophageal squamous cell carcinoma (ESCORT-NEO): A multi-center, randomized phase III trial.. JCO 42, LBA244-LBA244(2024).

[8] Shang X, Xie Y, Yu J, et al. A prospective study of neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma: The Keystone-001 trial. Cancer Cell. 2024;42(10):1747-1763.e7.

[9] Ken Kato et al., A randomized controlled phase III trial comparing two chemotherapy regimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer, JCOG1109 NExT study.. JCO 40, 238-238(2022).

[10] Jens Hoeppner et al., Prospective randomized multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (ESOPEC trial).. JCO 42, LBA1-LBA1(2024).

[11] Changying Guo et al., A phase II study to evaluate anlotinib plus TQB2450 as adjuvant therapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma (ALTER-E005).. JCO 41, TPS488-TPS488(2023).

[12] Zhigang Li et al., Accuracy of detecting residual disease after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma (preSINO trial): A prospective multicenter diagnostic cohort study in Asia.. JCO 42, 196-196(2024).

[13] Hang Yang， Guoqing Zhang， Xiangnan Li， et al. Preoperative camrelizumab combined with chemotherapy for borderline resectable esophageal squamous cell carcinoma （BRES-1）：A single-arm， open-label， phase II study. 2023 ASCO GI Cancers Symposium. J Clin Oncol 41， 2023 （suppl 4; abstr 360）.