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青少年NMOSD患者反复发作，如何有效控制病情？
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病，具有高复发性、高致残性的特点[1]。视神经炎（optic neuritis, ON）是NMOSD常见的首发症状之一，也是青少年患者的主要受损类型，平均患病1年内即可出现严重视力障碍，对患者生活及学习影响极大[2]。此外，青少年NMOSD患者常伴有广泛脑部炎性病灶，不同部位的脑实质受累可导致头痛、恶心、呕吐、癫痫发作等[3,4]。
本期将分享一例15岁起病的青少年女性NMOSD患者诊疗经过。该患者确诊NMOSD后在急性期接受大剂量激素冲击联合血浆置换；缓解期规范使用小剂量激素口服联合硫唑嘌呤治疗，但在3年多的病程中仍有频繁复发，反复出现恶心、呕吐、视力障碍、肢体无力及麻木等症状。病情持续进展，并且出现满月脸、感染风险增加等副作用。直至使用萨特利珠单抗治疗后，患者病情得到有效控制未再复发。
病例介绍
患者女，18岁。
➤第1次发作：2021年2月中旬，患者（15岁）无明显诱因出现反复恶心、呕吐，进食、饮水可诱发，持续半月余后无好转，呕吐症状明显加重，并出现四肢麻木伴右侧肢体无力、视物模糊。查体示：神志嗜睡，对答切题。双眼睁眼费力，左侧眼睑闭合不全，双眼球水平、垂直运动时均可见眼震；双侧额纹变浅，双侧鼻唇沟对称，构音不清，吞咽费力。右侧肢体肌力2级，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌张力降低。浅感觉及深感觉检查未见异常。脑膜刺激征阴性，四肢腱反射活跃，病理征未引出。4月2日脑脊液检查结果如下：氯化物114.7mmol/L↓，蛋白488.0mg/L↑ ，血清AQP4抗体示阳性（滴度：1:100），4月1日完善MRI示延髓内异常信号（图1）。诊断为“AQP4抗体阳性NMOSD”后予以6次血浆置换治疗（每隔2~3天1次），经治后患者精神状态、言语、吞咽功能、四肢肌力好转，双上肢肌力5-级，双下肢近端5-级，远端4+级。
图1 2021年4月1日完善颅脑+颈胸椎MRI：1.延髓内异常信号改变；2.颈椎、胸椎未见明显异常。
➤第2次发作：继首次发作出院后患者呕吐、呃逆时有反复，可自行缓解。2021年11月底，患者右大腿外侧及小腿相继出现瘙痒、刺痛，并出现右下肢乏力渐进性加重，需扶行。查体示：双侧咽反射消失。右下肢近端肌力3级，远端肌力4级，右侧肢体肌张力降低，双侧肢体腱反射减弱。右侧肢体浅感觉减退，病理征（-），脑膜刺激征（-）。
12月3日完善腰穿，脑脊液压力180mmH2O，脑脊液糖5.47mmol/L↑。完善MRI示右侧小脑半球、延髓内异常信号改变（图2）。考虑NMOSD复发，在甲泼尼龙冲击治疗过程中新发左下肢麻木及右眼视力下降等症状，予以5次血浆置换治疗，经治后患者恶心呕吐消失，右下肢力量好转，可缓慢扶行，左下肢仍有轻微麻木感右眼视力未获得改善。出院后继续口服醋酸泼尼松和硫唑嘌呤。
图2 2021年12月2日头颅+颈椎MRI：A图：右侧小脑半球异常信号改变；B图：延髓内异常信号改变
➤第3次发作：2023年4月，患者因右眼视力下降加重伴头晕2周再次就诊入院。完善头部MRI示右桥臂异常信号（图3）。考虑NMOSD复发，治疗上予5次血浆置换治疗，硫唑嘌呤加量至100mg/次 一天三次，经治后患者头晕较前稍好转。
图3 2023年4月28日头部MRI：右侧桥臂异常信号改变。
➤第4次发作：2024年4月，患者出现右眼视力下降加重，查体示：右眼粗测视力为眼前0.5米可见指数，左眼视力粗测正常，右侧肌力4+级，右下肢痛觉减退。2024年4月21日复查腰穿，脑脊液压力140 mmH2O，脑脊液糖4.65mmol/L↑，氯化物119.2mmol/L ↓。考虑NMOSD复发，入院后予激素1g起始冲击联合4次血浆置换治疗。4月30日启动萨特利珠单抗治疗（120 mg皮下注射/次）。其后定期接受萨特利珠单抗规律治疗，并于出院后2月停用泼尼松口服治疗。患者至今未再复发，目前门诊随访患者右眼视力恢复基本正常，肢体肌力及感觉恢复正常。
病例讨论
本病例描述了一名15岁起病的AQP4抗体阳性NMOSD青少年患者的诊治经过，在为期3年余的病程中，反复出现恶心呕吐、肢体麻木乏力、视力下降，经过多次激素冲击、血浆置换治疗，缓解期联合口服激素与硫唑嘌呤后症状仍然迁延不愈。结合临床表现、AQP4抗体（血清阳性）、MRI检查结果（延髓、小脑半球及脑桥等多个部位存在脱髓鞘病变），患者AQP4抗体阳性NMOSD诊断成立。最终引入萨特利珠单抗治疗后，患者病情得到有效控制，未再出现新发症状，右眼视力及右手肌力均得到明显改善。
NMOSD有6组核心临床症候，包括ON、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征，其中极后区综合征表现为不能用其他原因解释的顽固性呃逆、恶心、呕吐，MRI上以延髓背侧病灶为主；脑干综合征则以头晕、复视、面部感觉障碍等表现为主，MRI上多表现为脑干背盖部、四脑室周边、桥小脑脚等区域弥漫性、斑片状，边界不清病变[1]。据此前报道，发生脑干综合征及极后区综合征的NMOSD患者严重时可出现偏瘫、呼吸障碍、意识障碍[5]。本例患者发病之初表现为极后区综合征、脑干综合征，病程后期以视力下降为突出表现，临床症状发展经过及影像学表现提示病灶呈蔓延趋势，因此需尽快控制病情，防止病情继续加重。
在治疗方面，本例患者在急性期以激素冲击、血浆置换治疗为主。此前有观点认为，若甲泼尼龙冲击治疗7d无缓解则为激素无反应型NMOSD，可序贯使用血浆置换，隔日1次，连用5次[2]。然而本例患者即使接受激素冲击联合血浆置换后症状仍未完全缓解，出院后症状反复波动，长期口服激素和免疫抑制剂后不良事件风险明显增加，包括满月脸及住院期间多次出现发热、尿路感染、肺部感染等。因此需尽快为患者选择兼具疗效与安全性的治疗药物，才能帮助其恢复正常的学习与日常生活。
萨特利珠单抗是一种IL-6R抑制剂，可从外周、血脑屏障/血眼屏障、中枢神经系统对NMOSD关键病理环节进行全面干预，阻断NMOSD发作时的炎症级联反应，保护血脑/血眼屏障，保护星形胶质细胞、少突胶质细胞/髓鞘及神经元等脑组织，从而控制NMOSD疾病活动、延缓残疾进展。SAkura系列研究显示，无论联合基线免疫抑制剂或单药治疗萨特利珠单抗治疗AQP4抗体阳性NMOSD患者均安全有效，最长8.9年的随访结果显示，经萨特利珠单抗治疗后患者总体调整后年复发率（ARR）为0.08（95%CI：0.06-0.10），并未随着暴露年限的增加而增加，长期治疗未显著增加不良事件风险，并且在真实世界中联合萨特利珠单抗治疗时患者激素或传统免疫抑制剂可成功减停，减轻了不良事件的发生风险[6-9]。
对于青少年NMOSD患者，萨特利珠单抗是目前唯一获批用于青少年（≥12岁）的NMOSD治疗药物。SAkuraSky研究中纳入7例青少年NMOSD患者，其中4例接受萨特利珠单抗治疗的患者中有1例出现复发，3例接受安慰剂治疗的患者全部出现复发，提示其可有效降低青少年NMOSD患者的复发率[6]。药代动力学显示，萨特利珠单抗在青少年中的代谢特征与成年人相似，血药浓度随时间变化情况无统计学差异，提示在青少年患者中无需调整药物剂量[10]。本例患者经萨特利珠单抗治疗后未再复发，并且视力障碍、肢体无力症状好转，激素也逐渐减量。
专家述评
作为一种神经系统自身免疫性疾病，NMOSD的临床表现异质性较大，以ON、急性脊髓炎起病的比例较高，以其余四种临床症候群起病的患者比例较低，其中极后区综合征发病初期以顽固性恶心、呕吐为主要表现，易与消化系统疾病相混淆，造成误诊[11]。本例患者即1例以极后区综合征起病的青少年NMOSD患者，最终在完善AQP4抗体和影像学检查后终于确诊NMOSD，这提示我们，在NMOSD的诊治中应充分认识到疾病的复杂性和异质性。
在治疗方面，由于NMOSD急性期损伤程度往往较为严重，因此需尽快减轻症状、缩短病程，尽可能减少NMOSD炎症性损伤对于神经组织的损伤。从本例患者的治疗反应可以看到，其对于激素冲击治疗并不敏感，前期在急性期联合血浆置换治疗后症状可得到一定控制，但病程后期再度采用联合治疗方案时症状改善并不明显，缓解期采用激素联合硫唑嘌呤的治疗方案，仍有频繁复发，直至引入萨特利珠单抗后，患者复发及视力下降、肢体无力等神经功能恶化趋势得到遏制，提示对于此类病灶蔓延造成病情迁延不愈的青少年NMOSD患者，萨特利珠单抗不失为一种兼具疗效与安全性的治疗药物。
专家简介
韦云飞 教授
主任医师 、硕士研究生导师、博士， 广西医科大学第二附属医院神经内科副主任。
中国微循环神经病学组委员
广西医师协会神经内科分会副主任委员
广西医师协会老年医学分会委员
广西医学会神经免疫分会委员
广西神经免疫专科联盟副组长
广西帕金森专科联盟成员
广西住院医师规范化培训神经内科专业组组长
从事神经内科临床工作多年，擅长多发性硬化、视神经脊髓炎等神经免疫性疾病的临床诊治。参与多项国家、省、市级自然基金的研究工作，在国内外期刊发表论文20余篇。
参考文献：
[1] 黄德晖, 吴卫平, 胡学强. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(06): 423-436.
[2] 钱乔乔,孙丹,方方,等.儿童神经系统疾病糖皮质激素治疗专家系列建议之三——视神经脊髓炎谱系疾病的治疗[J].中国实用儿科杂志,2022,37(05):335-338.
[3] 王爱丽, 韩燚, 张月萍. 儿童视神经脊髓炎及其谱系疾病的临床特点[J] 中华实用诊断与治疗杂志, 2020, 34(04): 392-394.
[4] 朱银伟, 徐俊. 儿童视神经脊髓炎研究现状和进展[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2012,6(05):1270-1271.
[5] Wang R, Sun D, Du Q, et al. Satralizumab as a treatment for pediatric-onset neuromyelitis optica spectrum disorder with cluster attack: a case report[J]. J Neurol, 2023,270(10):5085-5089.
[6] Yamamura T, et al. N Engl J Med, 2019,381(22):2114-2124.
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[10] 王玉鸽, 邱伟, 胡学强. 萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021,28(05):411-414.
[11] 郭起峰，宋丹丹，王晴睛，等. 以极后区综合征为首发症状的视神经脊髓炎谱系疾病14例临床分析[J]. 中华内科杂志, 2017,56(5):358-362.
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