STTT丨戴伦治团队揭示了大肠衰老过程中代谢失衡与氧化应激的关系

氧化应激是指体内活性氧等自由基和活性分子的浓度过高，超出了抗氧化防御系统的处理能力，进而导致细胞、组织和器官的损伤。大肠（包括结肠和直肠）是一个复杂的器官，栖息着多样的微生物群落。随着年龄的增长，大肠中氧化应激的发生概率通常会增加，这不仅会破坏肠道屏障的完整性，还会扰乱肠道微生物群，降低免疫功能，最终导致肠道功能障碍、肠道衰老以及相关疾病的发生。因此，有效评估氧化应激的水平、揭示体内氧化应激的调控机制，并发展调控氧化应激的策略，是抗衰老研究的重要方向。

半胱氨酸是一种含有高反应性巯基的氨基酸，在氧化应激过程中，活性氧的积累会导致半胱氨酸发生多种氧化修饰，包括次磺酸修饰、谷胱甘肽修饰、次硝基修饰以及形成二硫键等。

近日，四川大学华西医院戴伦治团队和多个团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊在线发表了题为Low-input redoxomics facilitates global identification of metabolic regulators of oxidative stress in the gut的研究论文。该研究揭示了食蟹猴结肠衰老过程中半胱氨酸氧化修饰的动态变化规律，并以半胱氨酸氧化修饰为纽带，建立了衰老过程中代谢失衡与氧化应激之间的关系，发现多个内源性代谢物能够调控肠道氧化应激。

为了探究肠道衰老过程中氧化修饰的动态变化，研究人员优化了半胱氨酸氧化还原修饰组的检测方法，使得每个样品仅需60 μg蛋白质即可同时定量五种不同的半胱氨酸氧化还原状态的动态变化。研究发现，半胱氨酸的氧化修饰呈双峰分布，每个峰具有特异性的氨基酸基序。在衰老过程中，半胱氨酸的氧化修饰变化呈现明显的区域差异，降结肠比升结肠更容易受到氧化应激的影响。

考虑到氧化应激与半胱氨酸氧化修饰升高呈正相关，研究人员通过半胱氨酸氧化修饰的变化来“度量”氧化应激的水平。通过将与年龄相关的代谢物与半胱氨酸氧化修饰水平进行相关性分析，研究发现尿囊素、N-乙酰丙氨酸和富马酸等是潜在的抗氧化应激代谢物，而甘氨胆酸和硫胺素等则是潜在的促氧化应激代谢物。细胞和动物实验进一步验证了这些代谢物对活性氧的影响，且与分析结果一致。

卡路里限制已被证明有助于改善健康并延长寿命。研究人员对小鼠实施了两个月的卡路里限制，发现卡路里限制显著逆转了大量半胱氨酸的氧化修饰水平，表明其在对抗氧化应激方面发挥着重要作用。此外，卡路里限制还逆转了多种抗氧化代谢物的水平，包括脂质、维生素以及新发现的抗氧化代谢物，如尿囊素、N-乙酰丙氨酸和富马酸等。这些结果表明，卡路里限制可能通过恢复抗氧化代谢物的水平，从而发挥抗衰老作用。