显著抑制肺转移！复旦大学发文：有前景的肿瘤靶向治疗新策略

【导读】肺转移是晚期黑色素瘤最常见的转移形式之一，死亡率高达 70%。目前的治疗方法包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，但这些方法往往疗效有限或费用高昂。

1月13日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Cryoshocked Adipocytes Mediated Dual-Modal Strategy Combining Photodynamic Therapy and Triptolide Palmitate for Pulmonary Metastatic Melanoma Treatment”，本研究提出了一种仿生药物递送系统（Ce6-pTP-CsA）。CsA 显著提高了脂肪细胞的载药能力，其粒径特性使pTP能够靶向递送至肺部。结果表明，Ce6-pTP-CsA 在体外有效抑制肺转移性黑色素瘤细胞的增殖和侵袭，并诱导细胞凋亡，同时在体内显著抑制SCID小鼠模型的肺转移。总之，这种基于脂肪细胞的新型仿生药物递送系统为肺转移性黑色素瘤的靶向治疗提供了有前景的策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414307

背景信息

恶性黑色素瘤被认为是皮肤癌中最具侵袭性的类型，其特点是侵袭性强且转移潜能大。转移性黑色素瘤的 5 年生存率仅为 27%。在各种转移部位中，肺转移尤为常见，死亡率高达 70%。对于早期黑色素瘤，手术切除是可行的，但对于晚期和转移性病例，全身治疗——包括化疗、靶向治疗和免疫治疗——是主要的干预手段。然而，这些疗法往往疗效有限或成本高昂，这凸显了靶向转移性黑色素瘤的有效靶向制剂的迫切需求。

基于纳米粒子的药物载体在主动或被动靶向能力方面取得的最新进展，在癌症治疗领域取得了突破性成就。然而，纳米粒子固有的毒性以及阻碍其在靶点部位聚集的生物屏障，仍然限制了药物递送的效率。这些问题对纳米粒子的临床转化构成了重大障碍，促使人们探索新型药物递送系统（NDDS）。值得注意的是，源自天然细胞或其衍生物的纳米仿生药物递送系统，已成为 NDDS 研究中的有希望的候选者。这些系统具有多种优势，包括天然靶向能力、生物相容性、低免疫原性、内在生物降解性、增强的生物屏障穿透力以及高载药量，能够在减少免疫识别的同时，提高肿瘤组织中的药物聚集和疗效。

大量研究已证实脂肪细胞在肿瘤细胞侵袭和转移中起着关键作用。利用脂质代谢途径将脂肪细胞作为药物载体引起了广泛关注。然而，肿瘤细胞能够将脂肪细胞重新编程为促进转移的肿瘤相关脂肪细胞，而且活细胞的载药量有限。为了克服这些局限性，人们开发了一种利用液氮快速冻融循环的细胞冷冻休克技术，以产生保持蛋白质介导的生物功能但失去细胞活性的细胞。冷冻休克脂肪细胞（CsA）作为药物递送载体具有若干优势。

体内治疗效果

研究人员利用成功建立的肺转移性黑色素瘤小鼠模型来评估 Ce6-pTP-CsA 在体内的协同抗肿瘤效果，治疗方案如图 1a 所示。图 1b 展示了不同制剂对肺转移性黑色素瘤的抑制效果。对肺表面转移性结节进行定量分析以确定转移抑制率。结果表明，TP、pTP、Ce6-CsA、pTP-CsA 和 Ce6-pTP-CsA 组的转移抑制率分别为 11.17 ± 10.96%、21.51 ± 6.42%、32.89 ± 13.43%、56.83 ± 10.05% 和 88.83 ± 1.80%。Ce6-pTP-CsA 组小鼠肺表面肿瘤转移灶的黄色荧光稀疏，表明其具有显著的肿瘤抑制效果。与 CsA 单独携带一种药物的组相比，Ce6 和 pTP 的组合显示出更优的治疗效果，对转移性黑色素瘤产生了协同作用。

图1：体内治疗效果图1：体内治疗效果

研究人员采用 H&E 染色进行组织学分析，以评估各治疗组肺切片中的肿瘤组织面积比例，分别为 11.96 ± 4.52%、10.37 ± 2.25%、6.66 ± 1.5%、4.17 ± 0.95%、3.59 ± 0.56% 和 2.02 ± 0.64%。在所有组中，Ce6-pTP-CsA 治疗组的肿瘤组织面积比例最低。尽管 Ce6-CsA 组对肺部浅表黑色素瘤结节有显著抑制作用，但对较深肿瘤结节的抑制作用相对较弱，这可能是由于激光穿透有限所致。Ki67 的阳性率反映了肿瘤组织的增殖活性，而肿瘤的复发和转移与 Ki67 水平密切相关。分析表明，Ce6-pTP-CsA 组的 Ki67 阳性率最低，为 34.96 ± 5.33%，这表明这种光动力疗法与天然活性成分的组合有效抑制了肺部肿瘤的增殖。

生物安全性和生物相容性

鉴于临床治疗中 TP 存在肝肾毒性，研究人员通过 SCID 小鼠体重变化、器官 H&E 病理切片、血常规检查和生化指标对 Ce6-pTP-CsA 的生物安全性进行了评估。研究显示，除 TP 组外，所有组的体重均逐渐增加，表明 TP 可能会导致 SCID 小鼠肝损伤，从而引发代谢功能障碍。主要器官的 H&E 染色结果显示，TP 组肾髓质和皮质有炎性细胞浸润，肝细胞排列紊乱，肝窦有炎症和充血扩张的迹象，而 Ce6-pTP-CsA 各组的任何器官切片均未见异常。Ce6-pTP-CsA 的被动靶向能力促进了药物在肺部的更大分布，通过肿瘤组织和肺部的酶相关代谢分解降低了肝毒性。

此外，血液学和生化分析表明，TP 治疗显著提高了炎症细胞计数，包括白细胞（WBC）、淋巴细胞和中性粒细胞，同时ALT和AST水平也有所升高。相比之下，Ce6-pTP-CsA 治疗组与对照组相比没有显著差异。这些结果表明，TP 通过活性氧（ROS）的产生诱导组织和肝脏氧化应激，最终导致脂质过氧化和 DNA 损伤。尤其是，Ce6-CsA、pTP-CsA 和 Ce6-pTP-CsA 组的白细胞、粒细胞或淋巴细胞计数均未出现显著变化，表明CsA的制剂未引发免疫反应。此外，CsA 的低免疫原性有助于防止细胞过度应激，而 Ce6-pTP-CsA 的持续释放特性可进一步减轻 TP 引起的炎症反应。此外，CsA 作为药物载体的作用减少了肝脏中 TP 的分布，从而减轻了肝毒性。这些结果共同表明，Ce6-pTP-CsA 具有出色的生物安全性，而CsA、pTP 和 Ce6 的组合实现了疗效增强且毒性降低，为转移性黑色素瘤的治疗提供了一种很有前景的治疗策略。

结论

总之，本研究为转移性黑色素瘤治疗建立了一种新颖的仿生药物递送策略，成功地将天然活性成分与光动力疗法相结合，从而为抗肿瘤制剂的开发提供了创新视角，并具有潜在的未来临床应用前景。

【参考资料】

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