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曲拉西利治疗高龄ES-SCLC患者，提高其生存质量。
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗手段为化疗联合免疫治疗，但化疗伴随的骨髓抑制（CIM）问题对患者生活质量乃至生命安全都构成了严重威胁。曲拉西利是一种高效、选择性、可逆性的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，可有效降低化疗对骨髓细胞的损伤，从而为ES-SCLC患者化疗期间的骨髓保护提供了全新选择。
本期“例例声辉”栏目邀请四川省肿瘤医院陈晶教授，分享一例曲拉西利联合化疗及免疫治疗高龄ES-SCLC的病例，探讨预防性使用曲拉西利在临床实践中的骨髓保护效果。
基本情况
患者女，87岁
主诉：右肺SCLC放化疗后2年复发，多疗程治疗后10天。
既往史：高血压20年（降压治疗中），胆囊手术史，直肠手术史。
体格检查：无特殊异常。
ECOG PS评分：1分。
诊断过程
辅助检查：
2021年5月17日支气管镜病理检查显示，送检少量组织多为坏死组织，少许支气管上皮细胞及出血，未见肿瘤细胞。刷片查见肿瘤细胞，灌洗液见少量肿瘤细胞，考虑为SCLC。经外院病理会诊（2021年5月24日）：免疫组化PCK（+）、CD56（+）、Sgna（+）、Cg （+）、Ki67（+60%）、TIF-1（个别细胞+）、CK5/6（－），结合免疫组化及细胞形态，符合SCLC。
2021年5月25日，外院PET-CT检查结果示，右肺下叶软组织肿块，代谢增高，符合肺癌表现；右肺门淋巴结代谢增高，倾向转移性。2021年5月26日，颈胸上腹CT检查结果示，右肺门及邻近右肺软组织占位伴邻近支气管扩张并其内粘液栓形成。
图1. 2021年5月26日颈胸上腹CT
初步诊断：1、右肺SCLC（cT2aN1M0 IIA期）；2、原发性高血压病2级；3、右肺下叶支气管扩张。
治疗经过
一、首次治疗（同步放化疗）：
2021年5月31日至2021年10月23日，患者开始6周期的依托泊苷+卡铂化疗；2021年6月2日至2021年6月26日行图像引导下放疗，针对胸部照射，计划D95 GTV45Gy/30f，完成放疗30次。
2021年8月4日，患者行颈胸中上腹CT检查，与2021年5月26日CT相比，右肺下叶后基底段软组织团块，较前缩小，伴周围少许炎症，较前减轻，邻近胸膜增厚，较前明显，双侧胸腔微少量积液，较前新增。疗效评价为部分缓解（PR）。
放化疗期间，患者出现血小板降低，最低血小板数目64（10"9/L）。
图2. 2021年8月4日CT
图3. 原发灶治疗前后CT
2023年11月6日，CT报告提示，右肺下叶见团块状密度增厚，大小约为3.2*3.3cm。与2023年10月26日CT相比，病灶略有增大，考虑肿瘤复发。
图4. 2023年11月6日CT
2024年1月12日，再次穿刺活检，结果提示右下肺肿瘤细胞免疫表型：Ckpan〈AE1/4E3）〈＋）、TIF 1 +）、NapsinA（-）、F63〈-）、P40（-）、CzA（+）、S n（+）、CD56（+）、SSTR2（少量＋）、INSIL（+）、K16T（热点区+，约60%～70%）。结合送检组织形态及肿瘤免疫表型，符合SCLC。
复发诊断：1、右肺SCLC（cT2aN1M0 IIA期）6周期化疗后放疗后复发；2、原发性高血压病2级；3、糖尿病。
二、 复发后治疗（曲拉西利+化疗+免疫治疗）
复发后治疗考虑：1、患者87岁高龄，一般情况差，基础疾病多，对治疗耐受低。2、既往同步放化疗，且曾发生CIM，骨髓储备降低。基于此，拟行复发后标准化疗，化疗后CIM风险高。
2024年1月31日起，行第1周期化疗，具体治疗方案为：曲拉西利300mg+依托泊苷80mg静脉滴注（ivgtt）d1+度伐利尤单抗1000mg ivgtt d0。
2024年2月27日至2024年5月9日，行第2~5周期化疗，具体治疗为：曲拉西利300mg+依托泊苷80mg ivgtt d1-2+卡铂(AUC 3)180mg ivgtt d1+度伐利尤单抗1000mg ivgtt d0。其中第5周期依托泊苷为100mg 口服（po）每日一次（qd）d1-2，其余同前一致。
2024年6月14日，行胸上腹增强CT检查，疗效评价为疾病进展（PD）。调整方案为曲拉西利300mg+伊立替康80mg ivgtt d1,8+度伐利尤单抗1000mg ivgtt d0，进行4个周期化疗。2024年8月2日复查CT，提示疾病稳定（SD）。
图5. 2024年6月14日CT
图6 2024年8月2日CT
曲拉西利+化疗+免疫治疗期间血常规检查结果
患者在首次治疗（同步放化疗）期间，曾发生CIM，治疗耐受性差，骨髓储备降低。但采用曲拉西利联合化疗以及免疫治疗之后，中性粒细胞、白细胞、血红蛋白、血小板及淋巴细胞计数虽有波动，但整体保持在相对稳定的范围内，且CIM等不良反应得到有效控制（见图7~11）。
图7. 2024年1月29日至2024年8月28日中性粒细胞计数变化
图8 2024年1月29日至2024年8月28日白细胞计数变化
图9 2024年1月29日至2024年8月28日血红蛋白含量变化
图10 2024年1月29日至2024年8月28日血小板计数变化
图11 2024年1月29日至2024年8月28日淋巴细胞计数变化
病例总结
本例为87岁高龄女性SCLC患者，于同步放化疗后两年复发。考虑患者年龄大、基础疾病多且曾发生CIM，治疗耐受性差，治疗团队采用曲拉西利+化疗+免疫治疗方案。后续治疗过程中，患者疾病保持稳定。此外，经历放疗30次，累计化疗15个周期，联合曲拉西利保护骨髓后，未减量化疗或延迟化疗。曲拉西利的应用显著提高了治疗的耐受性和依从性，为患者带来了更好的治疗效果和生活质量。
专家评述
化疗导致的CIM是肿瘤治疗中的一大挑战，但现有预防手段存在局限性。目前，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是常用的预防药物，但可能引起轻中度骨痛等不良反应，增加肌肉骨骼疼痛风险，部分患者还可能出现皮肤、呼吸系统或心血管系统的过敏反应。此外，G-CSF可引起中性粒细胞一过性增高，预防操作也相对繁杂。而促血小板生成药物如rhTPO和rhIL-11等也存在心脏毒性和水肿等不良反应，且用药相关不良反应发生率随剂量增加、使用时间和疗程的延长而上升。
从作用机制来看，曲拉西利是一种短效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可以通过诱导骨髓造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在G1期，提前预防对骨髓细胞的损伤，从而保护骨髓免受化疗的破坏。这一创新作用机制使得曲拉西利在化疗暴露的情况下，能够保护HSPC，降低化疗诱导的CIM的发生率，改善免疫应答能力[1]。
目前已有针对SCLC患者开展的临床研究数据显示，曲拉西利对接受化疗或免疫+化疗联合治疗的SCLC患者有明确骨髓保护作用，可较安慰剂显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生[2-3]。2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上分享的一项多中心、真实世界研究数据，也显示曲拉西利可充分降低接受化疗的SCLC患者CIM的发生率，并确保良好的抗肿瘤治疗效果[4]，这与本次分享的病例颇为相似，患者均在发生CIM后使用曲拉西利，并没有影响化疗的疗效，依然能够按照既定的化疗方案进行治疗，从而提高了治疗的耐受性和依从性。
点评专家简介
蔡晓虹 教授 主任医师
四川省肿瘤医院 肿瘤内科
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专业委员会第一届主任委员
四川省肿瘤学会神经内分泌专业委员会名誉顾问
四川省肺癌联盟专业委会常委
成都市卫生经济学会药物经济学专业委员会副主任委员
成都市抗癌协会呼吸肺癌精准治疗专业委员会名誉主任委员
《肿瘤预防与治疗》编委
病例提供专家简介
陈晶 教授
四川省肿瘤医院
副主任医师/四川省肿瘤医院/肿瘤内科
中国医药教育协会肿瘤转移专委会/委员
四川省预防医学会老年疾病预防与控制分会/常务委员
四川省中西医结合学会肿瘤内科专委会/常务委员
四川省医学传播学会消化道肿瘤分会/委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专业委员会/委员
四川省肿瘤学会皮肤与软组织肿瘤专业委员会委员
四川省医传创会肺癌临床研究专业委员会委员
四川省针灸学会肿瘤康复专业委员会/委员
参与国自然.国家多中心课题.省级课题8项
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参考文献：
[1]钱敏佳,金戈,傅玲玲等.曲拉西利用于骨髓保护的作用机制及临床研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(23):2339-2346.
[2]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Annals of Oncology,2019, 30(10):1613-1621.
[3]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study. Advances inTherapy, 2021, 38(1):350-365.
[4]柳影, 刘杰, 李潞, 等. 在接受化疗的中国广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中预防性使用曲拉西利的疗效和安全性：一项多中心、单臂、非干预性真实世界研究. 2024 CSCO年会.
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