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局部晚期直肠癌（LARC）的标准治疗以新辅助治疗并行根治性手术为主。近年来，新辅助免疫治疗也被证实具有诱导肿瘤消退的作用，特别在“热肿瘤”中，如错配修复缺陷（dMMR）型LARC采用新辅助PD-1抑制剂单药治疗，临床完全缓解率可达到惊人的100%。但在诸如错配修复完整（pMMR）结直肠癌，这类“冷肿瘤”中，单独的免疫治疗并不能引起具有临床意义的肿瘤消退。但残酷的现实是，超过93%的LARC属于错配修复完整型。临床医生也在探索如何利用现有治疗方案，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为免疫治疗提供最佳肿瘤微环境，从而提高患者的治疗效果。
近日，Nature Medicine发表的POLARSTAR试验结果表明，新辅助放化疗后增加PD-1抑制剂，可增加LARC患者的病理完全缓解（pCR）率（即原发病灶和淋巴结内均无残留癌细胞），且不会引起实质性的安全性问题。该研究通讯作者为北京友谊医院张忠涛教授、姚宏伟教授，北京协和医院肖毅教授，以及北京大学肿瘤医院武爱文教授。
截图来源：Nature Medicine
POLARSTAR试验是一项多中心、三臂、随机2期临床试验，纳入了中国8家结直肠癌中心年龄18~75岁直肠腺癌患者186例。研究人员将患者以1：1的比例随机分组接受治疗，而后进行根治性手术。
新辅助放化疗+同步PD-1抑制剂组（下简称“同步治疗组”，63例）：放疗开始后1周，给予首剂替雷利珠单抗（200 mg静脉滴注，3个周期，间隔3周）；放疗治疗结束后8~12周行根治性手术治疗；
新辅助放化疗+序贯PD-1抑制剂组（下简称“序贯治疗组”，62例）： 放疗结束后2周，给予首剂替雷利珠单抗；放疗 治疗结束后6~12周行根治性手术治疗；
单独新辅助放化疗组（61例）：仅接受放化疗作为新辅助治疗策略。
三组的新辅助放化疗方案均为：45~50.4 Gy（分25~28次）+卡培他滨口服给药（825 mg/m2，每日2次，每周5天，持续5周）。
▲三组治疗方案（图片来源：参考文献[1]）
最终共有171例患者被纳入分析，以上三组分别有59例、56例和56例患者。
研究结果显示，纳入分析（下图中间mITT）的患者中，同步治疗组、序贯治疗组和单独新辅助放化疗组的pCR率分别为27.1%（16/59）、32.7%（18/56）和14%（8/56）。相比之下，序贯治疗组的pCR率显著高于单独新辅助放化疗组，患者比例翻倍（RR=2.332，95%CI：3.4%~34.0%，P=0.019），而同步治疗组的pCR率与单独新辅助放化疗组之间并无显著差异（P=0.082）。此外，研究人员对不同统计口径的人群（意向治疗人群、修订后意向治疗人群和符合方案人群）进行分析，均发现了相似结果。
▲意向治疗人群（即最初符合纳入条件的186例患者，ITT）、修订后意向治疗人群（即被纳入主要分析的171例患者，mITT）和符合方案人群（即完全按照治疗方案进行治疗的患者，PP）的同步治疗组（粉色）、序贯治疗组（蓝色）和单独新辅助放化疗组（灰色）pCR率对比（图片来源：参考文献[1]）
文章表示，同步治疗组和序贯治疗组分别设计在放疗第8天和放疗结束后2周，给予首剂PD-1抑制剂，目的是在开始免疫治疗前利用放化疗的微环境调节作用。序贯治疗组的pCR率高于同步治疗组，可能原因是完成整个放化疗后，微环境变化更彻底。
次要终点方面，无论通过是通过哪种统计口径（意向治疗人群、修订后意向治疗人群和符合方案人群）对患者数据进行分析，相比于单独新辅助放化疗组，同步治疗组和序贯治疗组在影像学结果、病理学结果方面的数据均显示出获益优势。从获益程度看，尽管主要终点上，同步治疗组并未显示出显著优势，但也存在诱导病理学肿瘤消退的可能性。
安全性方面，同步治疗组、序贯治疗组和单独新辅助放化疗组手术并发症发生率分别为15%（9/59）、20%（11/55）和12%（7/57），整体安全可控，并未引起实质性安全问题。
总之，本次研究结果显示，相比于单独新辅助放化疗组，序贯治疗组的pCR率显著且具有临床意义的增加。可初步认为，“新辅助放化疗+PD-1抑制剂”的组合，可有效促进肿瘤消退，且仍存在持续优化的潜力。这种组合模式或可作为传统治疗方式的补充，是一种有效且不良反应较少的方式。
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参考资料
[1] Yang Y, Pang K, Lin G, et al. Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03360-5
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