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晚期胃癌一线治疗新突破
整理 | Cassie
2024年12月31日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，佐妥昔单抗在国内获批上市，适应证为：本品联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌（GC/GEJC）患者的一线治疗。此次获批为CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，助力患者实现更长的生存获益。
图1 NMPA官网截图
双重临床研究结果力证，
佐妥昔单抗晚期胃癌治疗疗效卓越
本次获批是基于III期SPOTLIGHT试验[1]（NCT03504397）和GLOW试验[2]（NCT03653507）的积极结果。
SPOTLIGHT研究是一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，该研究旨在探索佐妥昔单抗联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸+5-氟尿嘧啶联合方案）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者对比安慰剂联合mFOLFOX6（安慰剂组）的疗效。
入组患者按1：1比例随机分配至佐妥昔单抗+mFOLFOX6治疗组和安慰剂+mFORFOX6组，接受为期4个42天周期的治疗。对于未出现疾病进展的患者，将继续以佐利珠单抗或安慰剂，直至达到疾病进展或停药标准。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）和安全性。
图2 SPOTLIGHT研究设计
结果显示，与安慰剂组相比，治疗组在PFS（中位时间：10.6 vs 8.7个月，HR：0.75）和OS（中位时间：18.2 vs 15.5个月，HR：0.75）方面均有显著获益。尤为注意的是，中国患者的亚组分析结果显示，亚洲人群PFS（HR：0.563 vs 0.848）和OS（HR：0.643 vs 0.796）的获益相较于非亚洲人群更为显著，同时其安全性特征与全人群保持一致，未发现新的安全性问题。
图3 主要终点：PFS
图4 次要终点：OS
GLOW研究是一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评估佐妥昔单抗联合CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂联合化疗用药方案）vs安慰剂联合CAPOX（安慰剂组）在治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者中的一线治疗有效性和安全性。该研究共纳入507例患者，其中145例来自中国大陆。主要终点为PFS。次要终点包括OS、ORR、持续缓解时间（DoR）、安全性和耐受性以及生活质量。
图5 GLOW研究设计
结果显示，与安慰剂组相比，佐妥昔单抗联合CAPOX治疗组在PFS（中位时间：8.2 vs 6.8个月，HR：0.69）和OS（中位时间：14.4 vs 12.2个月，HR：0.77）均显著延长。中国患者亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，治疗组显著延长了中国患者的PFS（8.3个月 vs 6.1个月）和OS（14.5个月 vs 10.7个月），具有显著生存获益。此外，两组患者的ORR、DoR相似。安全性方面，中国患者人群中的安全性与全人群大体相似，并未显著增加患者的风险负担。
图6 主要终点：PFS
图7 次要终点：OS
这两项研究均证实佐妥昔单抗联合化疗方案在CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者中具有临床意义的PFS和OS获益，且安全性良好。
精准治疗引领晚期胃癌新高度
中国作为胃癌的高发国家，面临着严峻的挑战。据统计，超过70%的胃癌患者在初次就诊时已处于晚期阶段，整体预后不佳。因此，寻找新的治疗靶点或成为改善胃癌患者预后的关键。
CLDN18.2作为一种高特异性的细胞表面分子，在正常胃黏膜上皮细胞中表达，但在胃癌等多种恶性肿瘤的发生发展过程中，其表达水平异常升高。约30%-40%的胃癌患者存在CLDN18.2的表达，这使得CLDN18.2成为一个极具潜力的新型治疗靶点。
佐妥昔单抗应运而生，作为全球首款针对CLDN18.2靶点的IgG1单克隆抗体，它展现出了独特的治疗特性。该药物能够与表达CLDN18.2的肿瘤细胞特异性结合，通过激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞 介导的毒性（CDC），诱导CLDN18.2阳性肿瘤细胞的凋亡。这一机制使得佐妥昔单抗在CLDN18.2+/HER2-晚期GC/GEJC的一线治疗中展现出了巨大的潜力。
2024年，佐妥昔单抗相继在日本、欧洲和美国获批上市，为全球胃癌患者带来了新的治疗选择。在中国，2023年8月1日，中国药品审评中心（CDE）受理了佐妥昔单抗用于治疗GC/GEJC患者。此次正式在中国获批，标志着佐妥昔单抗将为中国的胃癌患者提供新的治疗希望。
参考文献：
[1]Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668. doi:10.1016/S0140-6736(23)00620-7
[2]Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141. doi:10.1038/s41591-023-02465-7
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