华东医药：GLP-1/GIP双靶点长效激动剂国内获批临床，用于治疗MASH

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近日，华东医药申报的HDM1005注射液临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适应症为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）/代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。

HDM1005是一款多肽类人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体的双靶点长效激动剂，该药物最早于2024年3月获得NMPA批准开展临床试验，适应症为2型糖尿病、超重或肥胖人群的体重管理。目前已获得Ia期、Ib期(第一部分)临床试验的顶线结果，并启动II期临床试验相关工作。

关于HDM1005

HDM1005可通过激活GLP-1受体和GIP受体，促进环磷酸腺苷（cAMP）产生，增加胰岛素分泌，抑制食欲，延迟胃排空，改善代谢功能，进而改善血浆容量、减少氧化应激和全身炎症、改善心血管适应性；具有降糖、减重、MASH及射血分数保留心力衰竭（HFpEF）改善的作用。同时，现有数据显示HDM1005具有良好的成药性和安全性。

除中国外，该药物已在美国已获4项适应症的临床试验申请，即体重管理、代谢相关脂肪性肝炎、“用于用于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖或超重患者的治疗”、“用于HFpEF合并肥胖患者的治疗”。

临床前药理学、药代动力学和毒理学研究发现：（1）在db/db糖尿病小鼠模型上，10 nmol/kg HDM1005降低糖化血红蛋白的药效与30 nmol/kg替尔泊肽相当；（2）在DIO肥胖小鼠模型上，30 nmol/kg HDM1005减重比例大于同剂量替尔泊肽；（3）食蟹猴皮下注射HDM1005的生物利用度在95%以上，半衰期支持QW给药；（4）食蟹猴皮下注射HDM1005的心血管安全药理学结果显示，对心脏QTC没有影响。

关于GLP-1/GIP双受体激动剂

与单一GLP-1RA相比，多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力。新的开发方向致力于将GLP-1RA与涉及能量和营养方面的其他治疗路径相结合，如与GIP、调节能量代谢的胰高血糖素（GCG）等相结合发挥协同作用。

GIP是一种肠促胰岛素，由小肠上部的K细胞分泌，正常生理条件下，餐后GIP水平大约是GLP-1的四倍。与GLP-1不同的是，GIP具有糖依赖的促胰高血糖素性和促胰岛素性，即低血糖条件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖条件下刺激胰岛素分泌。

据不完全统计，在研的GLP-1/GIP双靶点治疗药物约60余种，仅替尔泊肽一款药物获批。

关于NASH/MASH

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病（现已更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积（＞5%）为主要特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢性、应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)）被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0-1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。

据《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，从NAFL到NASH的转变是相当动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的NASH患者可被归类为快速进展者；只有20% 的NAFLD 患者患有NASH，其中20% 的人可能会在3-4 年内发展为肝硬化；NASH相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为~1.5%-2%。

从人数上看，全球NASH 患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020年的3.5 亿；2021-2030 年，全球NASH 患病人数将持续增长，预计2030 年将达到4.9 亿人。中国NASH 患病人数呈上升趋势，2020 年已达到3,870 万人；2021-2030年，中国的NASH 患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到5,550 万人。

全球NASH患病人数预测

中国NASH患病人数预测

从市场上看，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从2016 年的17 亿美元增至2020 年的19 亿美元，复合年增长率为3.2%；非酒精性脂肪肝病药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030 年将达到322 亿美元。中国非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模，从2016 年的5 亿元增至2020 年的7 亿元，年复合增长率为5.5%；非酒精性脂肪肝病市场规模将于2030 年达到355 亿人民币。

全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测

中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测

目前，几种NASH药物正处于后期开发阶段。靶点涉及法尼酯X受体(FXR)激动剂、甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、成纤维细胞生长因子19(FGF19)和FGF21类似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂等。

关于华东医药在GLP-1领域的布局

围绕GLP-1靶点，华东医药已构筑了全方位和差异化的产品管线，包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药，包括已上市的利拉鲁肽注射液，在研的产品包括生物类似药司美格鲁肽注射液、全球创新口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002、双靶点激动剂HDM1005及SCO-094、长效三靶点激动剂DR10624等多款产品，华东医药已实现单靶点、双靶点、三靶点、口服小分子的GLP-1全方位布局。

其中，华东医药GPL-1重磅产品利拉鲁肽注射液已获批用于治疗成人2型糖尿病、肥胖或体重超重，是公司GLP-1靶点首个上市产品，也是首个国产利拉鲁肽生物药。