Cell Metab | 替尔泊肽对肥胖减重中代谢适应、脂肪利用及食欲的影响研究

撰文 |Sure

肥胖已经成为严重的全球公共健康问题，传统的减重方法（如生活方式干预、药物治疗等）效果有限，难以长期维持【1】。值得注意的是，在体重减轻过程中存在代偿性生理反应，即能量消耗（Energy Expenditure, EE）随体重下降而超比例降低，这种现象被称为“代谢适应”或“适应性产热”，严重限制了减重效果的持久性【2】。目前大多数药物治疗难以克服减重平台期的问题，体重在短期下降后易于反弹，无法实现长期的减重目标，尤其是难以应对代谢适应带来的能量消耗降低问题【3】。替尔泊肽（Tirzepatide）作为同时激动葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的新型药物，能够有效提升能量消耗并降低食欲，具有比现有单靶点药物更强的减重潜力，因此引起了研究人员的广泛关注【4-6】。尽管现有动物实验与临床数据已经证实了Tirzepatide具有显著的减重效应，但其背后的具体机制仍需进一步深入探索。

近日，来自美国礼来公司的Tamer Coskun在Cell Metabolism上发表了临床与转化报告Tirzepatide did not impact metabolic adaptation in people with obesity, but increased fat oxidation。在本研究中，作者通过动物模型和临床研究分析了替尔泊肽的减肥机制，发现替尔泊肽具备极高的临床减重潜力，尤其适用于食欲控制困难的肥胖患者。尽管未证实能直接降低人类的代谢适应强度，但其促进脂肪利用与强效食欲抑制效应仍是其巨大优势。

与单纯激活GLP-1受体的药物相比，替尔泊肽通过同时激活GIP和GLP-1受体，能产生更强的减重效果。在动物研究中，发现替尔泊肽通过明显提高EE并有效抑制能量摄入，达到显著减重效果。本研究中，作者旨在探索替尔泊肽在减重过程中如何影响机体的代谢适应、能量消耗、食欲和营养物质利用。作者将研究分为两个部分，包括以饮食诱导肥胖的小鼠为模型的动物实验和以肥胖成人为受试对象的临床研究。

研究人员首先利用饮食诱导肥胖的小鼠进行实验，分成替尔泊肽治疗组、配对进食组（PF组：食物摄入量与替尔泊肽组相同，但不给予药物）以及给予安慰剂的对照组（Vehicle组）。研究发现，替尔泊肽治疗组的体重减轻最多，明显超过PF组和Vehicle组，其中脂肪组织的显著减少是替尔泊肽治疗组体重减轻的主要原因。更重要的是，替尔泊肽治疗能有效缓解因热量限制而产生的“代谢适应”（即能量消耗超预期减少）的现象，尤其在治疗初期（第一周）最为显著。但随着治疗的进行（第二周起），能量消耗差异逐渐消失，仅在小鼠活动期有所体现。替尔泊肽治疗显著降低呼吸交换率（RER），表明脂肪氧化速率明显升高，小鼠表现为明显增加的脂肪利用，碳水化合物利用减少。替尔泊肽的减重效果并非完全来自减少进食，而是通过提高脂肪利用效率和降低机体代谢适应的强度，达到更好的减重效果。

随后，通过一项随机、双盲、对照的I期临床实验来验证动物研究中的发现。这项临床试验包括55名肥胖成人，分成替尔泊肽组和安慰剂组，经过18周干预，采用人体代谢测量舱（间接测热量法）检测能量消耗，测量受试者的食欲、进食量、体组成变化等指标。临床试验发现，替尔泊肽治疗组减重效果明显（平均-16.7 kg），远超安慰剂组（-8.3 kg），减重以脂肪减少为主，但替尔泊肽组瘦体重（非脂肪组织）损失也相对较多。经调整脂肪和非脂肪组织的变化后，两组的代谢适应（EE降低幅度）并无显著差异，与动物研究不同，临床研究并未证明替尔泊肽对人类存在明显降低代谢适应的作用。但是，替尔泊肽治疗明显促进脂肪氧化增加，碳水化合物和蛋白质氧化减少，意味着脂肪供能比例提高。此外，替尔泊肽组明显降低受试者的整体食欲，减少每日进食量（尤其脂肪和碳水化合物摄入）；主观食欲评分显示，受试者长期主观饥饿感下降明显。临床结果表明替尔泊肽引起明显的减重，主要原因似乎是通过显著降低食欲与热量摄入，并同时提高脂肪利用，而并非通过降低代谢适应实现。

总的来说，综合动物研究和临床试验的结果，作者认为替尔泊肽是一种强效的减肥药物，其主要减重效应来自显著降低食欲和增加脂肪利用，而非通过显著减少代谢适应机制。但是，由于动物与人类试验的机制差异，也提示未来需谨慎解读动物研究结果在人类减重治疗中的意义。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.011

制版人：十一

参考文献

1. Wilfley, D.E., Hayes, J.F., Balantekin, K.N., Van Buren, D.J., and Epstein, L.H. (2018). Behavioral interventions for obesity in children and adults: evidence base, novel approaches, and translation into practice.Am. Psychol.73, 981–993.

2. Lo ̈ ffler, M.C., Betz, M.J., Blondin, D.P., Augustin, R., Sharma, A.K., Tseng, Y.-H., Scheele, C., Zimdahl, H., Mark, M., Hennige, A.M., et al. (2021). Challenges in tackling energy expenditure as obesity therapy: from preclinical models to clinical application.Mol. Metab.51, 101237.

3. Hall, K.D., and Kahan, S. (2018). Maintenance of lost weight and long-term management of obesity.Med. Clin. North Am.102, 183–197.

4. Coskun, T., Sloop, K.W., Loghin, C., Alsina-Fernandez, J., Urva, S., Bokvist, K.B., Cui, X., Briere, D.A., Cabrera, O., Roell, W.C., et al. (2018). LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept.Mol. Metab.18, 3–14.

5. MOUNJARO (tirzepatide) (2023). US Highlights of Prescribing Information (Eli Lilly and Company).

6. ZEPBOUND (tirzepatide) (2024). US Prescribing Information (Eli Lilly and Company).

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（*排名不分先后）