肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）作为原发性肝癌的第二大亚型，具有极高的异质性和极差的预后。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种实体瘤中取得了显著疗效，但ICC对ICIs应答率低、耐药率高，始终是临床治疗中的难点与痛点【1】。
近日，重庆医科大学附属第一医院肝胆外科廖锐主任医师团队联合重庆医科大学附属璧山医院陶锐教授团队在胃肠肝病学期刊HEPATOLOGY在线发表题为Multiomics approaches for identifying the PANoptosis signature and prognostic model via a multimachine-learning computational framework for intrahepatic cholangiocarcinoma的研究论文。该研究首次将程序性细胞死亡新形式“泛凋亡（PANoptosis）”引入ICC研究，通过多组学整合+多模型机器学习的策略，构建了一套可用于预后预测及治疗指导的“PANoptosis风险评分模型（PANRS）”，并揭示了CAF-POSTN-TAMs轴作为ICB免疫治疗耐药潜在机制的新证据。
1. 多组学+多模型算法，构建PANoptosis风险评分模型（PANRS）
本研究整合公共转录组数据（OEP001105）与重庆医科大学附属第一医院自建转录组+蛋白组测序数据，通过差异分析筛选出85个与PANoptosis密切相关的基因。随后，研究者联合LASSO、GBM、SVM、决策树、随机森林五种主流机器学习算法，精准筛选出与患者OS密切相关的5个关键基因：POSTN、SFN、MYOF、HOGA1、PECR。
基于这五个基因构建的PANRS评分模型在训练集与两个外部验证队列（GSE107943，E-MTAB-6389）中表现优异，1年、2年、3年生存预测AUC分别为0.76、0.77、0.76，明显优于传统标志物CA19-9。同时，该研究构建的蛋白组层面的PANRS模型和转录组五折交叉验证确认了模型的稳定性（平均AUC 0.726，95% CI: 0.661–0.791）。
2. 免疫微环境深入解构：单核-巨噬细胞系统是PANoptosis的关键中介
该团队的多组学分析显示，PANRS评分与TME的组成密切相关。研究团队采用MCPcounter、ESTIMATE、ssGSEA等免疫算法分析发现高PANRS组患者巨噬细胞显著富集，单核细胞显著减少。进一步的相关性分析显示较高TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）浸润水平不仅与PANoptosis激活一致，也显著预示更差的总生存期（OS）。
单细胞转录组数据提供了机制级证据：PANoptosis关键执行分子CASP1、NLRP3、PYCARD主要在TAMs中高度表达，这些分子可驱动炎性小体（inflammasome）组装并活化caspase-1，从而引发炎性细胞因子IL-1β/IL-18的分泌，既促进局部炎症，又抑制T细胞功能。更重要的是，NLRP3的持续激活还会促使巨噬细胞向M2型极化，形成高度免疫抑制表型，进一步抑制抗肿瘤免疫，促成免疫逃逸与免疫治疗耐药【2-4】。
综上，单核-巨噬细胞是ICC患者TME中与PANoptosis联系最紧密的免疫细胞。这一发现为靶向TAMs或PANoptosis通路以逆转免疫耐药提供了清晰的机制基础和潜在治疗策略。
3. 生物信息学联合组织芯片染色：CAF-POSTN-TAMs轴与ICB耐药
进一步，该团队在随后的公共scRNA-seq数据进一步揭示，PANRS评分模型最关键基因，POSTN，主要来源于CAF（肿瘤相关成纤维细胞），而PD-L1/PD-L2则集中在TAMs中表达。随后，该团队使用批量转录组测序数据和本院的177例样本构建的组织芯片的免疫组织化学染色结果显示：POSTN表达与总生存（OS）和无进展生存（PFS）呈负相关（p = 0.017，r = -0.280；p = 0.022，r = -0.269），并且POSTN与PD-L1/PD-L2表达呈显著正相关。至此，该团队首次在ICC中提出了全新的CAF-POSTN-TAMs轴：CAFs过表达的POSTN能招募TAMs，增加TAMs上PD-L1/L2表面免疫检查点配体的表达，最终导致肿瘤细胞对ICB治疗的耐药性和不良的临床预后。
4. 临床意义与未来方向
本研究首次系统的在ICC中揭示PANoptosis的分子异质性，构建的PANRS模型可为患者提供精准的预后分层与免疫治疗响应评估。CAF-POSTN-TAMs轴的提出，不仅为ICB耐药机制提供新解释，也为“联合靶向POSTN+ICIs”提供潜在新策略。研究团队表示，未来有望开发靶向POSTN的小分子或抗体药物，联合现有ICIs治疗，打破ICC免疫治疗应答率低的困局，提升临床疗效。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/multiomics_approaches_for_identifying_the.1243.aspx
制版人：十一
参考文献
1. Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity.Nature.May 25 2017;545(7655):495-499. doi:10.1038/nature22396
2. Vande Walle L, Lamkanfi M. Drugging the NLRP3 inflammasome: from signalling mechanisms to therapeutic targets.Nat Rev Drug Discov.Jan 2024;23(1):43-66. doi:10.1038/s41573-023-00822-2
3. Christgen S, Place DE, Kanneganti TD. Toward targeting inflammasomes: insights into their regulation and activation.Cell Res.Apr 2020;30(4):315-327. doi:10.1038/s41422-020-0295-8
4. Liu T, Wang L, Liang P, et al. USP19 suppresses inflammation and promotes M2-like macrophage polarization by manipulating NLRP3 function via autophagy.Cell Mol Immunol.Oct 2021;18(10):2431-2442. doi:10.1038/s41423-020-00567-7
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