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随着新型降糖药物的心血管获益被逐步揭示，其在T2DM合并心血管疾病中的应用价值日益凸显。
近30年来，我国糖尿病患病率不断上升，横断面调查显示我国成人糖尿病患病率为12.8%[1]，其中超过90%为2型糖尿病（T2DM）[2]。在造成我国T2DM患者死亡的因素中，心血管疾病（CVD）是其主要原因[3]，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者冠心病死亡风险显著增加[4]。“糖心”共病给患者和社会带来了沉重负担。
可喜的是，近年来创新机制的降糖药物层见迭出，它们不仅具有显著的降糖疗效，并且额外发现了心血管获益证据，这为“糖心共治”带来了广阔的治疗前景。本文将对T2DM与心血管疾病的共病机制以及新型降糖药物在“糖心共治”中的独特作用进行梳理。
T2DM与ASCVD的致命关联
一项纳入多国T2DM患者的非干预性横断面研究（CAPTURE研究）发现，在中国亚组研究数据中，T2DM患者的CVD患病率为33.9%，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占比高达94.9%[5]。
实际上，糖尿病、高血脂症、高血压、肥胖、吸烟等多种CVD危险因素共同促进了T2DM患者ASCVD发生发展。其中，高血糖状态和胰岛素抵抗导致内皮功能障碍和炎症，经脂质化、氧化应激、巨噬细胞和形成泡沫细胞等错综复杂的机制和通路，使得血小板聚集，最终形成动脉粥样硬化。当斑块微血管出血和纤维帽破裂时，便会发生急性心血管事件，包括终末期心脏病和死亡[6,7]。因此，控制CVD危险因素、延缓动脉粥样硬化等，是T2DM患者ASCVD防治的关键。
新型降糖药物：从降糖到护心的全能选手
近年来大热的新型降糖药物——胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），以其独特的降糖护心机制，以及优异的疗效和安全性，迅速在临床占据重要地位。
胰高糖素样肽-1（GLP-1）作为一种内源性肠促胰素，主要作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的形式促进胰岛素分泌，如同精准的“调控开关”，根据血糖浓度的变化合理释放胰岛素。重要的是，GLP-1受体并非只存在于某个特定的地方，广泛分布于全身多个器官或组织，包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，使得GLP-1具有了多重生物学效应[8-11]。
GLP-1RA在ASCVD发生发展的各个环节均扮演着重要角色：它能够像“血管清洁工”一样，减少小而密低密度脂蛋白（sdLDL）；又能化身“抗氧化卫士”和“秩序管理者”，减少氧化应激反应以及减少体内巨噬细胞和泡沫细胞的数量；还能像“屏障魔法师”一样，减少内皮功能障碍[12-14]。
多项研究显示，GLP-1RA有效改善多重心血管危险因素，降低ASCVD的发生风险[12-14]。此外，GLP-1RA还可通过抑制血小板聚集和血栓形成，延缓ASCVD的发展进程，为心血管健康保驾护航[15]。
司美格鲁肽作为一种GLP-1RA周制剂，与天然GLP-1氨基酸序列具有94%同源性，半衰期约为1周，所以只需每周一次注射[16-18]。其心血管结局试验（CVOT）——SUSTAIN 6研究证实了在合并CVD或心血管高风险的成年T2DM患者中，标准治疗联合司美格鲁肽可以改善ASCVD进程中多重心血管危险因素，降低主要不良心血管事件（MACE）风险达26%，降低非致死性卒中风险和肾脏事件风险达39%和36%，且不受性别、年龄、人种、糖尿病病程、基线糖化血红蛋白（HbA1c）、基线体重指数（BMI）等因素的影响[19-21]。
SUSTAIN系列研究结果显示，相比0.5mg，司美格鲁肽1.0mg剂量优势更明显。司美格鲁肽1.0mg显著降低HbA1c最高达1.8%、减轻体重最高达6.5kg、显著缩小腰围最大达6.0cm、显著降低收缩压最多达7.3mmHg、全面调节空腹血脂谱[22-29]。
指南共识：GLP-1RA的临床地位跃升
基于SUSTAIN 6的研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了司美格鲁肽用于T2DM合并已确诊CVD的患者，以降低MACE风险。2021年4月27日，我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了司美格鲁肽注射液适用于降低伴有CVD的T2DM成人患者的MACE风险，成为中国首个具有T2DM合并心血管适应证的GLP-1RA周制剂[30]。
国内外权威糖尿病及心血管指南均推荐T2DM合并ASCVD患者使用具有明确心血管获益的GLP-1RA。2020年中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南推荐GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD/高危因素患者[2]。2024美国糖尿病协会（ADA）指南推荐GLP-1RA作为T2DM合并ASCVD/高危因素的一线治疗选择之一[31]。《2020年中国心血管病一级预防指南》推荐合并其他ASCVD危险因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也应考虑选择有心血管获益的GLP-1RA以降低心血管病风险[32]。2023年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《糖尿病患者心血管疾病管理指南》推荐T2DM合并ASCVD患者使用已证实对心血管有益的GLP-1RA，以减少心血管事件，且独立于基线HbA1c水平及控制目标，并独立于背景降糖药物[33]。
小结
我国T2DM患者ASCVD负担严重，多种心血管危险因素共同促进糖尿病患者ASCVD发生发展，而动脉粥样硬化无疑是这一病理过程的核心机制所在。GLP-1RA改善多重心血管危险因素，或通过多种途径延缓动脉粥样硬化等机制降低T2DM患者ASCVD风险。研究证实GLP-1RA周制剂司美格鲁肽可有效降糖、降压、调脂，全面改善ASCVD多重代谢因素，显著降低MACE风险、非致死性卒中风险和肾脏复合事件风险，现已成为国内外权威糖尿病及心血管指南推荐的，用于T2DM合并ASCVD患者的首选治疗药物之一。
专家简介
刘丽梅 教授
中华医学会糖尿病学分会第八、九届青年委员
四川省预防医学会孕产期疾病防治委员会委员
四川省医学会暨糖尿病学分会第一届青年委员会副主任委员
成都市医学会内分泌专科分会委员
第一届四川省医学促进委员会糖尿病专委会常委
四川省医学会医疗事故技术鉴定专家库成员
四川省医学会医疗损害鉴定专家库成员
四川省预防医学会第二届内分泌代谢疾病防控分会青年委员会副主任委员
《四川保健》第二届通讯编委
《四川医学》通讯编委
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