编者按
在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗征途中，随着ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的不断革新，“高质量长生存”的治疗目标已从美好愿景成功迈入现实。它超越了传统医学对生命长度的单一追求，将治疗维度进一步拓展至生命的宽度与深度。在这场与疾病的博弈中，“高质量长生存”意味着在精准治疗的护航下，我们不仅需要追求药物的显著疗效，同时也应做好用药风险管控，通过平衡药物治疗疗效与安全性，确保患者能够在长期用药的基础上，维持更高的生活质量，从而助力患者跨越生命荆棘，拥抱更加真实而坚韧的人生。基于此，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院山西医院薛艳峰教授为我们分享在追求“高质量长生存”的过程中，应如何平衡药物治疗疗效与安全性进行ALK-TKI用药选择，让每一位ALK阳性晚期NSCLC患者都能够在与疾病的共存中，活出生命的尊严与精彩。
问题一：间变淋巴瘤激酶（ALK）基因融合在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生发展中扮演着怎样的角色？为何将其称为“钻石靶点”？
薛艳峰教授：ALK是NSCLC重要的驱动基因之一，其基因变异多以融合基因EML4-ALK的形式出现。这种融合通过形成异常激活的ALK蛋白，导致激酶结构域持续激活，进而激活下游信号通路，使细胞增殖调控出现紊乱，从而促进肿瘤发生发展。
基于ALK基因融合低发生率下的高治疗价值，其被形象地称为“钻石靶点”。既往数据显示，我国NSCLC人群中仅5.6%为ALK阳性患者[1]，整体相对罕见，然而尽管其发生率较低，但鉴于我国庞大的肺癌患者基数，该类人群不容小觑。近十多年来，ALK-TKI的快速发展与迭代，数次突破了ALK阳性患者的生存纪录。相较于其他罕见靶点，ALK阳性NSCLC患者能够从相应的ALK-TKI中获得显著的治疗效果，进而实现更长生存和更佳生活质量，这意味着其治疗价值也如同钻石般珍贵。此外，由于当前ALK-TKI的用药选择极为丰富，在临床实践中，ALK阳性NSCLC患者常常被视为“幸运儿”，针对该类患者的疾病管理模式也正逐步转向“慢病化”管理，这意味着ALK阳性患者不仅能够实现长期生存，还能在维持较高生活质量的基础上，通过规范的用药策略，实现与疾病的高质量长期共存。
问题二：近年来，随着ALK-TKIs的快速发展与迭代，患者生存获益得到显著提升， ALK阳性晚期NSCLC患者进入“慢病化”时代。能否请您阐述一下目前ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗格局？
薛艳峰教授：精准靶向治疗在NSCLC领域的探索始于EGFR突变，ALK基因融合作为NSCLC的关键靶点之一，其治疗模式同样经历了迭代式发展。第一代 ALK-TKI克唑替尼的问世，相较于传统化疗将中位无进展生存期（mPFS）显著延长至10个月以上[2]。然而，由于其血脑屏障穿透能力较低，且易出现耐药，临床应用具有一定的局限性。基于此，肿瘤抑制作用更优、血脑屏障穿透性更强的第二/三代ALK-TKI应运而生。
阿来替尼是第二代ALK-TKI中的代表性药物，也是首款经NMPA获批用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的二代ALK-TKI，目前已上市7年，临床应用经验极为丰富。阿来替尼在ALEX和ALESIA两项关键III期临床试验中均证实，其较一代ALK-TKI克唑替尼可显著改善患者的PFS获益[3,4]。2024年ESMO Asia公布的ALESIA研究超7年随访结果显示，56%的亚洲初治ALK阳性晚期NSCLC患者可获得超7年生存（图1）[5]，该研究是目前首个且唯一*报道ALK阳性晚期NSCLC患者7年长生存数据的RCT，这意味着助力ALK阳性NSCLC患者实现长生存不再仅仅是一个口号，而是能够真正为患者带来临床意义上的OS改善。在安全性方面，阿来替尼≥3级不良事件（AE）发生率低于克唑替尼，整体安全性表现良好且易于管理[3,5]。此外，在真实世界中，阿来替尼的疗效获益和安全性表现均十分亮眼，实现了从临床试验到临床实践的一致获益。可以说，阿来替尼充分符合当下所追求的高效、低毒的用药准则，其疗效与安全性兼优，不仅能够助力患者实现高质量长生存，还有助于提升患者的治疗依从性，而良好的依从性又可进一步对改善患者生存获益产生积极影响，从而形成良性增效循环。
图1 ALESIA研究7年随访数据中阿来替尼与克唑替尼OS数据对比
第三代ALK-TKI同样展现出良好疗效，III期CROWN研究评估了三代ALK-TKI洛拉替尼和一代ALK-TKI克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。经研究者评估的PFS数据显示，洛拉替尼组与克唑替尼组的中位随访时间分别为60.2个月和55.1个月，洛拉替尼组较克唑替尼组可显著提升患者的PFS获益（mPFS：NR vs 9.1个月，HR=0.19，95% CI: 0.13~0.27），两组5年PFS率分别为60%和8%[6]。洛拉替尼在各亚组分析中同样展现出良好疗效。在安全性方面，总体安全性可控。洛拉替尼≥3级AE发生率高于克唑替尼，两组3/4级AE发生率依次为77%和57%，5级AE发生率依次为9% vs 5%[6]；两组因不良事件导致的暂停用药和剂量减少分别为62% vs 48%和23% vs 15%，两组导致的永久停药比例相同，均为11%。此外，目前正在研发的四代ALK-TKI也有望为患者带来更多治疗选择。
总体而言，在慢病化治疗时代，随着ALK-TKI用药选择逐渐增多，应综合考量药物治疗的疗效与安全性，基于患者特征进行个体化选择，以实现疗效最大化与毒性最小化的平衡。
问题三：临床实践中，ALK-TKIs治疗周期往往较长，选择药物时应兼顾其疗效及安全性，确保患者长期稳定用药以实现从治疗中充分获益。您认为在关注ALK-TKIs疗效突破的同时，应如何做好相应的用药风险管控？
薛艳峰教授：随着ALK阳性晚期NSCLC患者生存获益进一步提升，患者用药时间也随之增加，这对ALK-TKI的长期用药安全提出了更高要求。临床医生需对每种ALK-TKI的不良反应谱有清晰认知，以更好地指导患者进行用药选择。
ALK-TKI的常见不良反应通常包括胃肠道不良反应、药物性肝损伤、高脂血症等。胃肠道不良反应在当前已获批使用的多款ALK-TKI中均较为常见，大多为1-2级，目前的处理经验也较为丰富，但对于≥3级的少数患者也需做好相应管理（如暂停用药、住院治疗）[7]。肝毒性经常被报告为ALK-TKI的严重类别相关安全问题，在一到三代ALK-TKI的治疗中均较为常见，也是临床实践中停药的主要原因，因此推荐患者可在ALK-TKI治疗前、治疗开始后每个月进行一次肝功能检测[7,8]。
高脂血症则常见于三代ALK-TKI，值得关注的是，ALK阳性NSCLC患者的发病年龄相对较为年轻（中位年龄约50+），正处于高脂血症高发期（50~69岁）[9]，因此对于ALK-TKI可能诱发的高脂血症风险需引起重视。尽管血脂异常可通过药物进行干预，但目前降脂治疗的达标率仍较低，DYSIS-China研究[10]提示（N=25317），即使接受降脂治疗（87.7%为他汀单药治疗），总体患者LDL-C达标率仍仅为37.3%，极高危患者的达标率更是仅为26.9%。因此，对于ALK阳性患者尤其是已存在血脂异常（或者已经口服降血脂药物的患者）或其有家族史的患者，在ALK-TKI治疗前需做好多学科诊疗（MDT），同时进行血脂甚至心脑血管功能的基线评估，以明确患者应用哪种ALK-TKI更加适合、更加个性化管理。
此外，在当前高强度工作压力与快节奏生活背景下，对于一些特殊的药物不良反应事件也需引起重视。如中枢神经系统不良反应（CNS AE）可导致认知功能（例如记忆障碍、注意力障碍等）、情绪（例如易怒、焦虑、抑郁等）和言语（例如言语减慢和找词困难）的改变。年轻患者群体在承受疾病负担的同时，若叠加治疗药物诱发的情绪、认知障碍等风险，可能导致其社会功能和生活质量进一步受损。个别的间质性肺病的发生率在ALK-TKI中报道的数据较少，但作为一种严重的肺部疾病，对于存在慢性阻塞性肺病等基础肺疾病的患者，以及既往有肺间质改变的人群，由于肺部基础条件较差，必要时可以选择多学科诊疗进行充分的病情基线评价，再选择ALK-TKI。
结合以上ALK-TKI治疗中可能存在的风险，在进行治疗选择的过程中，需全面考量患者基线特征，包括血脂评估、肺功能评估、心脑血管风险以及对心理状态的关注等等。同时对于特异性AE带来的密切随访和复杂管理可能对依从性问题带来的影响也应考虑其中，在追求疗效的同时确保长期用药的安全性，使患者真正迈向高质量长生存。
专家简介
薛艳峰 教授
中国医学科学院肿瘤医院山西医院
山西省肿瘤医院 特需医疗部 主任
山西省健康管理学会整合诊疗专委会主委
山西省老年医学学会肿瘤MDT分会副会长
山西省抗癌协会肿瘤心理专业委员会副主委
山西省健康协会变态反应专业委员会副主委
山西省健康管理学会常务理事
山西省抗癌协会肺癌专业青委会常委
山西省肿瘤标志专业委员会常委
山西省肿瘤病理专业委员会常委
山西省食管癌专业委员会常委
山西省抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会常委
山西省抗癌协会肺癌专业委员会委员
山西省医师协会肿瘤免疫治疗专委会委员
山西省妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会委员
山西省肿瘤医院特需医疗部MDT团队
山西省肿瘤医院特需医疗部MDT团队成立于2023年3月，是一支致力于肿瘤综合治疗的高质量服务团队，依托中国医学科学院肿瘤医院专家团队，由院内科、外科、放射治疗科、介入治疗科、重症医学科、病理科、医学影像科、核医学PET/CT中心等多个科室的业界知名教授共同组成。MDT团队遵循国际先进的肿瘤诊疗理念，注重患者心理、生理以及生活质量需求，充分结合患者的具体情况，制定更个性化、更全方位、更精准化治疗方案。
* 截至2025年4月23日
参考文献（向上滑动查看）：
1. Lan-Ying Gou, Yi-Long, Wu, Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China.[J] .Lung Cancer (Auckl), 2014 Feb 12:5:1-9.
2. Benjamin J Solomon, Tony Mok, Dong-Wan Kim, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.[J] . 2014 Dec 4;371(23):2167-77.
3. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
4. C. Zhou, et al. Alectinib (ALC) vs crizotinib (CRZ) in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK + non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year update from the phase III ALESIA study. 2022 ESMO Asia LBA11.
5. C. Zhou, et al. ALESIA 7-year update: Alectinib vs crizotinib in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ESMO Asia 629MO.
6. Solomon Benjamin J, Liu Geoffrey, Felip Enriqueta, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study.[J] .J Clin Oncol, 2024, 42: 3400-3409.
7. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）.
8. Zhou F, Yang Y, Zhang L, et al. Expert consensus of management of adverse drug reactions with anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors.[J] .ESMO Open, 2023, 8: 101560.
9. 中国成人血脂异常防治指南.
10. 赵旺, 叶平, 胡大一, 等. 根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》再分析DYSIS-China横断面调查 [J] . 中国心血管杂志, 2020, 25(1) : 55-61.
撰写：Shirley
审校：Shirley
排版：Babel
执行：Babel
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