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病程长达20年，患者神经功能还能恢复吗？
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病，由于NMOSD中视神经、脊髓、脑部均可发生明显炎症[1]，在经年累月的病程中患者症状迁延不愈，如未能在病程早期开始高效序贯治疗并坚持长程治疗，约50%患者在5~10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍[2]。有研究显示，就诊后5年内即使规律接受免疫抑制剂治疗，预计仍有约22%NMOSD患者的扩展残疾状态量表（EDSS）可达到6分，约8%可达到8分（即仅限于轮椅）[3]。对于这类长病程后遗留神经功能障碍的NMOSD患者，错失早期高效治疗时机后，其神经功能障碍是否仍有改善可能？
本期将介绍1例35岁女性NMOSD患者的诊治经历，该例患者病程长达20年，病程早期未能正确诊断病因并接受治疗，症状反复发作，最终遗留明显的肢体麻木、无力、疼痛合并双眼视力下降和尿便障碍，日常生活能力受到严重影响。2023年2月确诊AQP4抗体阳性NMOSD后患者接受激素冲击序贯利妥昔单抗治疗时症状虽有所缓解，但感染风险明显增加，换用至萨特利珠单抗并坚持1年的规律治疗后，EDSS评分明显改善，肌力下降、感觉异常及尿潴留等症状均明显好转，患者生活质量基本恢复正常。
病例介绍
患者女，35岁，因“反复恶心、呕吐，肢体麻木无力、视物模糊18年，再发2天”入院。未婚，从事教育事业。既往史、个人史、家族史无特殊。
现病史：2005年患者无明显诱因出现反复恶心、呕吐，自发病之初至2022年期间，患者曾数次接受激素冲击治疗，并相继服用特立氟胺、西尼莫徳，但运动、感觉、小便及视力障碍仍陆续出现并逐渐加重（图1）。2023年2月5日，患者再次出现双下肢麻木，腰背部麻木感，视物模糊，站立不能，为求进一步诊治前往医院就诊。
图1 2005~2022年期间症状演变及治疗情况
注：MS指多发性硬化
查体：体温：36.7℃，脉搏：112次/分，呼吸：21次/分，血压：119/83mmHg。意识清醒，言语清晰，智能正常。左侧瞳孔直径4.5mm、右侧瞳孔直径3.5mm，对光反射灵敏，双眼视力减退。双上肢肌力5级，双下肢肌力3级。左侧髂前上棘以下触觉减退，右侧腹股沟区以下触觉减退，右下肢深感觉减退。双下肢复合感觉减退。左上肢指鼻试验不稳，双下肢跟膝胫试验不稳。脑膜刺激征阴性，双侧巴宾斯基征阳性，皮肤划痕试验阳性，尿潴留，大便便秘。EDSS评分6.5分。
入院辅助检查：
血液检测：超敏C反应蛋白9.20mg/L↑，血沉 91mm/h↑，血同型半胱氨酸50.1μmol/L↑，补体C3 1.77g/L，补体C4 0.44g/L↑。类风湿因子 19.1IU/ml↑。肝功能：谷草转氨酶 55U/L，碱性磷酸酶 180U/L，谷氨酰转移酶 72U/L，谷丙转氨酶 66U/L↑。血脂四项：总胆固醇 6.71mmol/L，低密度胆固醇 4.51mmol/L↑。其余血常规、血生化指标、粪便常规、肿瘤标志物、免疫学指标、传染病系列指标未见异常。
肌电图/诱发电位：双侧脑干听觉诱发电位Ⅰ-Ⅲ波波间期、Ⅰ-Ⅴ波波间期潜伏时延长，右侧脑干视觉诱发电位P100潜伏时略延长、波形分化欠佳，双上肢体感诱发电位N20潜伏时延长，余未见明显异常。
脑脊液：脑脊液初压：110mmH2O，末压70 mmH2O。脑脊液生化、常规未见异常，抗酸、墨汁、细胞学均阴性。血清及脑脊液中均可见寡克隆区带（OCB），但位置完全相同，血清（1:100）及脑脊液（1:10）中AQP4抗体均阳性。
头颅+颈椎+胸椎MR：双侧半卵圆中心及双侧脑室旁多发Flair呈高信号灶（图2），颈髓全段（图3）及胸髓（图4）异常信号灶。
图2 头颅MRI示双侧半卵圆中心及双侧脑室旁多发Flair呈高信号灶
图3 颈椎MRI：A图：颈椎矢状位；B图：颈椎横断位 示颈髓全段异常信号灶
图4 胸椎MRI：A图：胸椎矢状位；B图：胸椎横断位示胸髓异常信号灶
结合患者临床症状及体征、血清及脑脊液AQP4抗体阳性、MRI所示颅内及脊髓病灶，患者最终确诊为AQP4抗体阳性NMOSD，于2023年2月6日予以激素冲击治疗，2月17日单次静脉输注利妥昔单抗100mg，同时辅以导尿、对症治疗、康复训练及心理疏导。出院时患者在家人搀扶下可行走并拔除尿管，双下肢肌力恢复至4级，但感觉异常无明显恢复。出院后定期随访，并于2023年8月30日、2024年2月29日接受利妥昔单抗100mg静脉输注，用药期间规律监测淋巴细胞亚群，B细胞维持在较低水平（图5）。
图5 患者自2023年2月就诊以来B细胞水平变化（正常参考值B细胞百分比为5%~18%，B细胞绝对计数为90~560个/μL）
注：2023年2月17日、2023年8月30日、2024年2月29日接受利妥昔单抗单次静脉输注
2024年3月1日，患者自诉自身免疫力较前下降，容易感冒，故更换为萨特利珠单抗（在第0、2和4周进行前三次皮下注射给药，每次120mg，之后每4周给予一剂120mg 维持剂量），于2024年3月1日接受萨特利珠单抗首剂注射，维持期于每月20日接受皮下注射。治疗期间虽多次复查头颅+颈椎+胸椎MR均示颅内、颈髓全段及胸髓异常信号灶较前无显著变化，但患者EDSS评分持续改善（图6），1年后随访时患者右下肢肌力已从最差时的3级恢复至5-级，感觉平面已消失，EDSS评分已从萨特利珠单抗最初用药时的4.5分降至1.5分，即没有残疾，有超过1个功能系统的轻度异常体征[3]。
图6 患者自2023年2月后EDSS评分变化
病例讨论：洞察与升华
本病例描述了一例病程长达20年的NMOSD青年女性患者诊治经过，患者以“恶心、呕吐”起病，发病前2年症状尚可自行缓解，但随后几乎每隔1~2年便出现复发。2023年2月就诊时全面完善检查后，结合临床症状体征（运动、感觉、视力、尿便障碍）、MRI影像学结果（颅内多发病灶及脊髓长节段病灶）及AQP4抗体结果（血清及脑脊液中均阳性），患者最终确诊为AQP4抗体阳性NMOSD。确诊后在急性期予以激素冲击治疗，缓解期期间予以利妥昔单抗治疗后肌力有一定恢复，但感觉减退仍无明显好转，并且治疗期间患者上呼吸道感染频率增加，因此转换至萨特利珠单抗治疗，在萨特利珠单抗规律治疗1年期间患者神经功能稳步恢复，EDSS评分降至1.5分，最终基本恢复正常生活。
NMOSD有6组核心临床症候：视神经炎（ON）、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征，其病灶可遍布双侧视神经、脊髓（多超过3个椎体节段甚至可累及全脊髓）、脑干、丘脑、皮层下白质，患者可出现双眼视力下降甚至失明，明显感觉、运动及尿便障碍，顽固性呃逆、恶心、呕吐等一系列症状[1]，与本例患者症状及MRI影像学结果相符，结合AQP4抗体结果，患者NMOSD诊断成立。
NMOSD患者中有90%以上为多时相病程[1]，单次复发即可能导致严重残疾恶化甚至永久性损伤。即使无复发，NMOSD仍存在亚临床炎症活动，增加了复发、残疾恶化风险。但这是否意味着长病程NMOSD患者不再有症状改善可能？本例患者在病程期间相继出现并遗留躯干及肢体感觉异常（麻木、疼痛、痛性痉挛）、肢体无力、视力下降及小便障碍，感觉异常范围逐渐扩大，肢体无力程度逐渐加重，但EDSS评分仍然在开始应用萨特利珠单抗治疗后的1年内从4.5分降至1.5分，因此即使长病程患者在其他治疗方案下仍有复发、功能改善不理想，萨特利珠单抗仍能在降低复发、减少残疾方面为患者带来明显获益。SAkuraMoon中最长达8.9年随访数据显示，萨特利珠单抗可长期持续控制疾病复发，患者年复发率（ARR）随药物暴露时间的增加而降低，长期治疗下83%患者EDSS未再恶化[4]。
此外本例患者确诊NMOSD后生物制剂的转换也带来了对于NMOSD治疗路径的思考，在选择合适的生物制剂时，不仅是疗效，用药安全性、给药途径的便捷性均是重要考虑因素。本例患者在接受利妥昔单抗治疗期间，B细胞一直维持在较低水平，这可能在一定程度上降低了疾病活动性，但同时也抑制了正常的免疫功能，患者容易出现上呼吸道感染即是体现。
萨特利珠单抗是一种抗IL-6R单克隆抗体，可从外周、血脑屏障/血眼屏障、中枢神经系统对NMOSD关键病理环节进行全面干预，阻断NMOSD发作时的炎症级联反应，保护血脑/血眼屏障，保护星形胶质细胞、少突胶质细胞/髓鞘及神经元等脑组织[5-8]，并且IL-6R抑制剂不仅可降低年复发率，治疗后患者多种免疫相关细胞还可恢复至健康对照水平[9]。因此萨特利珠单抗不仅能有效控制NMOSD疾病活动、延缓残疾进展，还能在助力患者免疫系统逐步恢复的基础上降低感染风险。此外萨特利珠单抗是唯一可进行居家注射的生物制剂，减轻了患者因频繁住院造成的疾病负担及对正常生活的影响。从用药安全性和给药途径层面保证了患者用药依从性，这也是本例患者能够维持规律用药1年的重要原因。
专家述评
NMOSD是一种具有高复发、高致残性的中枢神经系统炎症性疾病，早期高效治疗是打破“复发-残疾加重”恶性循环的关键，本例患者应用萨特利珠单抗1年后EDSS评分即得到显著改善，若能更早启用该高效药物治疗，或许可避免多次复发和残疾累积，获得更好预后。但在幅员辽阔、医疗资源分布不均的中国，必然存在着延迟诊断与治疗的NMOSD患者，本例患者长达20年病程的诊疗经过，恰好揭示了NMOSD早期识别中的现实困境。本例患者虽病程长达20年且遗留多重功能障碍，但经抗IL-6R靶向治疗后仍实现了EDSS评分显著改善，有力印证了“长病程≠治疗无望”的治疗理念。
从本例患者的治疗经历中可以看到，对传统免疫抑制治疗应答不佳或经靶向生物制剂治疗后不能耐受或安全性风险增加的NMOSD患者，抗IL-6R药物可实现NMOSD治疗方案从“IST广谱免疫”到“B细胞广泛无差别耗竭”再到“B细胞替代疗法精准阻断”的跃迁，从重塑免疫稳态的方向出发，为长病程NMOSD患者带来更持久、更安全的功能改善。
作者：王凤君
指导老师： 赵雄飞 张国勋
专家简介
赵雄飞 教授
延安大学咸阳医院副院长兼脑血管病医院院长 美国•斯坦福大学医学院访问学者
主任医师 教授 硕士研究生导师
延安大学咸阳医院脱髓鞘疾病负责人
现任国家卫生计生委脑卒中防治专家委员会出血性卒中内科专业委员会委员，中国研究型医院学会介入神经病学专业委员会委员，全国神经血管介入协作组成员，陕西省卒中学会第一届神经介入分会委员，四川省生物信息学会神经病学分会常务委员，四川省中医药学会中医脑病专委会常委，成都市高新区医学会神经内科分会常委，眉山市医学会介入医学专委会主任委员,眉山市医学会脑卒中专委会主任委员，咸阳市医学会物理与康复专委会主任委员，咸阳市康复医学质量控制中心主任。
发表论文10余篇，其中SCI 7篇，独立主编《新编脑血管病治疗学》，以副主编的身份参编《心脑疾病治疗决策》。
张国勋 教授
中共党员，延安大学咸阳医院神经内科十五病区副主任
西班牙塞维利亚大学分子生物学、生物医学和临床研究专业博士，师从国际著名神经病学家Guillermo Ayuso Izquierdo教授，西班牙Vithas Nisa Sevilla 医院多发性硬化研究和治疗中心助理研究员。
中国微循环学会神经免疫专委会青委会委员，陕西省国际医学交流促进会神经内科专委会常委，陕西省国际医学交流促进会神经修复专委会委员，陕西省国际医学交流促进会神经免疫专委会委员，咸阳市癫痫专委会常委，咸阳市卒中联盟副秘书长，咸阳市临床免疫学会委员。
长期从事神经内科临床、教学及科研工作，专长于脑血管疾病（脑梗死、脑出血以及脑血管病合并疾病）的诊疗，对神经免疫脱髓鞘疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎等）有丰富的诊疗经验。
获得咸阳市自然科学优秀学术论文三等奖，近5年发表论文19篇，其中SCI 15篇，第一或者共一作者及通讯作者SCI 7篇，会议摘要3篇。
王凤君 教授
硕士研究生 延安大学咸阳医院主治医师
曾在陕西省人民医院参加住院医师规范化培训，有扎实的理论和操作基础。从业数年，对中枢神经系统疾病有独到的见解。
现任中国抗癫痫协会会员，陕西省抗癫痫协会会员，咸阳癫痫专委会秘书，获得癫痫专业医师水平考试中级合格证书。
参与多项国家多中心临床研究，发表核心期刊论文1篇，国家级期刊论文2篇
王涵 医师
延安大学硕士研究生
从事神经内科临床工作，擅长神经免疫脱髓鞘疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病等）的诊疗。
积极参与国内外学术交流，主持院级研究基金项目2项，参与多中心研究项目2项。
参考文献：
[1]曹树刚, 杜静, 李琦, 等. 视神经脊髓炎谱系疾病无症状病灶研究进展[J]. 中华神经科杂志, 2024,57(12):1394-1398.
[2]黄德晖, 吴卫平, 胡学强. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(06): 423-436.
[3] Jiao Y, et al. Neurology, 2013,81(14):1197-1204.
[4] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.
[5] Carnero C E, et al. J Neuroinflammation, 2021,18(1):208.
[6] Linhares U C, et al. J Clinl Immunol,2013,33(1):179-189.
[7] Cheng RY,et al. Nat Commun. 2022 Oct 16;13(1):6110.
[8] Fujihara K, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
[9] Matsuoka T, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023 Oct 20;11(1):e200173.
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