撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
从古至今，人类从未停止对“长生不老”追寻和探索。而在过去十年间，我们见证了衰老研究领域发生了巨大变化。 通过研究驱动衰老的生物学过程，研究人员旨在开发能够延长生命质量和健康寿命的干预措施。此外，研究人员还对不同年龄段健康和患病个体的样本进行分析，以识别与生物学衰老相关的具有诊断意义的生物标志物，并解析年龄相关信号通路，从而为预防或治疗特定的年龄相关疾病提供靶点。这些研究有望改变我们应对年龄相关疾病的方式，将重点从治疗已显现的症状转向将衰老本身作为根本原因加以干预。
2025 年 4 月 17 日， 法国索邦大学GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging 的综述论文。
该综述在他们之前提出的衰老十二大标志的基础上，新增了细胞外基质变化（Extracellular matrix changes）和心理-社会隔离（Psychosocial isolation），将衰老标志扩展为十四大标志。
十四大标志分别是：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、细胞自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、细胞外基质变化、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、菌群失调、以及心理-社会隔离。
早在 2013 年，GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人在Cell期刊发表综述，提出了第一版《衰老的标志》（The Hallmarks of Aging），成为衰老研究领域的一个重要概念。
该综述首次系统性提出了衰老的九大标志——基因组不稳定性（Genomic instability）、端粒磨损（Telomere attrition）、表观遗传改变（Epigenetic alterations）、蛋白质稳态丧失（Loss of proteostasis）、营养感应失调（Deregulated nutrient sensing）、线粒体功能障碍（Mitochondrial dysfunction）、细胞衰老（Cellular senescence）、干细胞耗竭（Stem cell exhaustion）、细胞间通讯改变（Altered intercellular communication）。
在第一版《衰老的标志》（The Hallmarks of Aging）发布十年后，GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人再次在Cell期刊发表综述，将衰老的九大标志扩展为十二大标志，新增了细胞自噬失能、慢性炎症和菌群失调，并将这十二大标志分为三类——
一、主要标志（Primary Hallmarks，驱动衰老进程）：基因组不稳定性（Genomic instability）、端粒磨损（Telomere attrition）、表观遗传改变（Epigenetic alterations）、蛋白质稳态丧失（Loss of proteostasis）、细胞自噬失能（Disabled macroautophagy）；
二、拮抗标志（Antagonistic Hallmarks，对主要标志的变化做出响应）：营养感应失调（Deregulated nutrient sensing）、线粒体功能障碍（Mitochondrial dysfunction）、细胞衰老（Cellular senescence）；
三、整合标志（Integrative Hallmarks，解释衰老表型）：干细胞耗竭（Stem cell exhaustion）、细胞间通讯改变（Altered intercellular communication）、慢性炎症（Chronic inflammation）、菌群失调（Dysbiosis）。
在上述两个版本的衰老标志中，只有同时满足三个严格标准的生物学现象才会被视为衰老标志——
1、衰老与该标志表现出随时间推移的关联；
2、通过实验加剧该标志，会导致衰老加速；
3、通过实验减弱该标志，会导致衰老减缓。
随着一些最新研究进展，Guido Kroemer、Carlos López-Otín等人认为，可以增加第 13 个衰老标志——细胞外基质变化（Extracellular matrix changes），整个生物体的衰老过程都伴随着细胞外基质（ECM）粘弹性逐渐降低，过表达一种细胞外基质成分透明质酸能够发挥延长寿命和健康寿命等一系列益处，此外，细胞外基质对线粒体稳态、细胞衰老以及干细胞耗竭都有着显著影响，细胞外基质变化既可能是衰老的原因，也可能是衰老的结果。因此，细胞外基质变化满足上述三个严格标准，可被视为衰老的一个新的整合标志。
此外，之前的衰老研究过度关注分子和细胞通路，而忽视了一个重要特征——心理-社会隔离（psychosocial isolation），实际上，从动物实验和人类临床试验中都有强有力的证据表明，心理社会适应是生物体健康的一个重要特征 。随着身体机能下降、运动协调性差、记忆力减退以及反应能力降低，老年人往往逐渐被社会活动排斥。由此导致的社会和情感联系的削弱，以及其心理或精神方面的后果，本质上是有害健康的，这可能是由于神经内分泌应激反应的长期激活所致。此外，社会支持是临床评估中量化的变量之一，缺乏社会支持被认为是健康状况不佳的预后指标。随机临床试验表明，心理-社会团体康复不仅能改善老年人的主观健康状况，还能降低其死亡率。而在小鼠实验中，成年个体与老年个体之间的社会互动能延长老年个体的健康寿命。因此，心理-社会隔离满足衰老标志的三个严格标准，可被视为衰老的一个新的标志。
2025 年 4 月，Guido Kroemer、CarlosLópez-Otín等人继续在Cell期刊发表综述，将衰老标志进一步扩展为十四大标志，在十二大标志的基础上增加了细胞外基质变化（Extracellular matrix changes）和心理-社会隔离（Psychosocial isolation）。
衰老的十四大标志如上图所示，分为两层，心理-社会隔离（Psychosocial isolation）位于中心，其通过神经-内分泌-免疫等通路与位于外层的三大衰老标志相互作用。
一、主要标志（Primary Hallmarks）：
基因组不稳定性（Genomic instability）：DNA 损伤、突变等使基因组结构和功能改变，破坏细胞正常生理过程，是衰老重要驱动因素。
端粒磨损（Telomere attrition）：端粒是染色体末端保护结构，随着细胞分裂，端粒逐渐缩短，缩短到一定程度会导致细胞衰老或凋亡 。
表观遗传改变（Epigenetic alterations）：例如 DNA 甲基化、组蛋白修饰等变化，不改变 DNA 序列但影响基因表达，调控细胞衰老进程。
蛋白质稳态丧失（Loss of proteostasis）：细胞维持蛋白质合成、折叠、降解平衡能力下降，异常蛋白积累引发细胞功能障碍。
细胞自噬失能（Disabled macroautophagy）：细胞自噬是细胞清除受损细胞器和蛋白的过程，功能异常致废物堆积，影响细胞健康。
二、拮抗标志（Antagonistic Hallmarks）：
营养感应失调（Deregulated nutrient sensing）：细胞感知营养信号通路异常，如 mTOR 通路，影响生长、代谢和衰老进程。
线粒体功能障碍（Mitochondrial dysfunction）：线粒体呼吸产能的功能受损，活性氧（ROS）生成增加，损伤细胞组分，加速衰老。
细胞衰老（Cellular senescence）：细胞失去增殖能力并分泌多种细胞因子，引起慢性炎症，影响组织微环境。
三、整合标志（Integrative Hallmarks）：
细胞外基质变化（Extracellular matrix changes）：细胞外基质（ECM）成分和结构变化，影响细胞黏附、迁移和信号传导，破坏组织稳态。
干细胞耗竭（Stem cell exhaustion）：干细胞自我更新和分化能力下降，组织修复和再生功能减弱。
细胞间通讯改变（Altered intercellular communication）：细胞间信号传递异常，如旁分泌、内分泌信号失调，影响组织器官功能协调。
慢性炎症（Chronic inflammation）：炎症因子持续释放，引发低水平慢性炎症，促进衰老相关疾病发生。
菌群失调（Dysbiosis）：体内微生物群落组成和功能失衡，影响宿主代谢、免疫等生理过程，与衰老关联。
该综述进一步展示了衰老相关的多种疾病 。这些疾病围绕中心沙漏（象征时间流逝、衰老进程）呈环形分布：
1、Cancer（癌症）：衰老过程中，基因组不稳定性增加、细胞增殖调控失常等，使细胞易发生癌变。例如老年人患癌风险更高 ，是由于免疫系统功能衰退，难以识别和清除癌变细胞。
2、Cardiovascular disease（心血管疾病）：随年龄增长，血管壁逐渐硬化、弹性降低，动脉粥样硬化斑块形成，心脏功能也会减退，像高血压、冠心病等发病率在老年群体中显著升高。
3、Cerebrovascular disease（脑血管疾病）：脑部血管因衰老出现病变，如血管壁增厚、狭窄或破裂，引发脑梗死、脑出血等，高龄是脑血管疾病重要危险因素。
4、Neurodegeneration（神经退行性变）：包括阿尔茨海默病、帕金森病等，衰老时神经元功能逐渐衰退，异常蛋白积累，神经细胞间信号传递受阻，导致认知、运动等功能障碍。
5、Metabolic disorder（代谢紊乱）：如2型糖尿病，衰老使胰岛素敏感性降低，身体对血糖调节能力下降，脂肪、糖代谢失衡，还可能伴有血脂异常等。
6、Sarcopenia（肌少症）：衰老过程中，肌肉质量、力量和功能逐渐下降，与激素水平改变、营养摄取不足、运动量减少等多种因素有关。
7、Osteoarticular disease（骨关节疾病）：常见的如骨关节炎，随年龄增长，关节软骨磨损、骨质增生，关节周围肌肉力量减弱，导致关节疼痛、活动受限。
8、Respiratory disease（呼吸系统疾病）：老年人肺组织弹性降低，呼吸肌力量减弱，气道防御功能下降，易患慢性阻塞性肺疾病、肺炎等。
9、Renal failure（肾衰竭）：肾脏随年龄增长出现结构和功能改变，肾小球滤过率下降，肾脏对废物和水分的排泄能力减弱，易发展为肾衰竭。
10、Ocular disease（眼部疾病）：如年龄相关性黄斑变性、白内障等，衰老使眼部组织发生退行性变化，影响视力。
11、Skin aging（皮肤衰老）：表现为皮肤松弛、皱纹增多、弹性下降，这是因为皮肤细胞更新速度减慢，胶原蛋白和弹性纤维合成减少。
12、Hearing loss（听力损失）：衰老可致内耳结构和功能退化，听觉神经功能减退，引起听力逐渐下降，出现老年性耳聋。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00284-3
