作者：seacat
氟泽雷塞（商品名：达伯特®）是劲方医药开发的KRAS G12C 小分子抑制剂。2024年8月国家药品监督管理局通过优先审评程序批准氟泽雷塞适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
2025欧洲肺癌大会（ELCC 2025）报道氟泽雷塞联合西妥昔单抗（商品名：爱必妥@，已上市）一线治疗（初始治疗）晚期KRAS G12C突变NSCLC的中位无进展生存期达12.5个月，而且缓解率不受PD-L1、EGFR表达以及KEAP1和STK11共突变的影响。
双靶点协同，无进展生存期超1年
KRAS靶向治疗后EGFR反馈性激活导致野生型RAS（NRAS和HRAS）激活，可绕开KRAS ，使KRAS下游通路激活，导致KRAS抑制剂耐药。因此KRAS抑制剂和EGFR单抗（如西妥昔单抗）联合治疗成为克服耐药，提高疗效的可行策略。
图一 EGFR激活通过野生型RAS通路绕开KRAS抑制
KROCUS研究（NCT05756153）旨在评估KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。研究共纳入47例患者，其中34.0%的患者存在脑转移，23.4%存在骨转移，19.1%存在肾上腺转移。
在45例可评估的患者中氟泽雷塞联合西妥昔单抗的客观缓解率（ORR）达到80.0%（36/45），其中57.8%（26/45）的患者肿瘤缩小≥50%。DCR为100%（45/45）。此外，14例基线存在脑转移的患者中，71.4%患者达到全身性ORR，所有脑转移患者的非靶病灶（即不作为疗效监测主要目标的病灶）消失或达到稳定，其中5例患者的脑转移病灶为靶病灶且经治疗后均缩小。
图一 氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗后肿瘤变化瀑布图 ，B为脑转移患者
中位随访时间为12.8月，中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到，中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月。
图二氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗的 DOR和PFS曲线，留意前三个月曲线几乎平直，提示联合治疗方案有很高的疾病控制率
不同PD-L1、EGFR表达，不同共突变人群均有较高缓解率
分子标记物分析显示，不管PD-L1和EGFR表达高低，氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗均有较高的ORR。
其中：
PD-L1≥50%的患者ORR为75%
PD-L1为1-49%的患者ORR为62.5%
PD-L1<1%的患者ORR为57.1%
EGFR IHC评分≥200的患者ORR为76.9%
EGFR IHC评分<200的患者ORR为68.4%
既往研究提示STK11、KEAP1突变患者对免疫疗法低应答、接受一线NSCLC标准治疗预后不良，而氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗合并STK11或KEAP1共突变的患者的ORR与STK11或KEAP1野生型患者相当，均超过60%。
图三 不同PD-L1、EGFR表达，以及STK11、KEAP1突变和野生型的ORR
联合治疗安全性似乎较单药更好
在安全性方面，47例患者中有87.2%（41例）至少发生一次治疗相关不良事件（TRAE），其中3级TRAE发生率为14.9%（7例），未发生4级或5级TRAE。治疗相关严重不良事件（TRSAE）仅为4.3%。3例（6.4%）患者因TRAE导致治疗终止，5例（10.6%）患者因TRAE导致剂量减少，13例（27.7%）患者因TRAE导致治疗暂停。常见的TRAE包括发热（53%）、贫血（32%）、痤疮样皮炎（26%）、腹泻（26%）、外周水肿（19%）等，大多数为1级或2级，未出现新的安全性信号。
有趣的是氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗的安全性似乎比氟泽雷塞单药后线治疗更好，没有4-5级TRAE。
图四 氟泽雷塞联合西妥昔单抗的安全性汇总
KRAS G12C突变一线治疗选择多样化
目前尚未有KRAS G12C突变一线靶向治疗方案获批，但已有多种药物开始进行一线治疗研究，目前多采取联合治疗方案，国外多采用KRAS G12C抑制剂联合PD-1单抗方案。
ELCC 2025报道adagrasib联合帕博利珠单抗（K药，PD-1单抗）一线治疗KRAS G12C突变且PD-L1≥50%NSCLC的ORR为59%，mPFS高达27.7个月，中位总生存期（mOS）尚达到，18个月OS率达62%。这个PFS数据相当喜人，也展现了免疫治疗获益持久的特点。
图五 adagrasib联合K药的PFS和OS曲线，留意曲线前三个月陡峭下降，提示有部分患者快速进展
不过adagrasib联合K药目前至评估了在PD-L1≥50%的患者中的疗效，但在PD-L1低表达甚至阴性的患者中疗效如何尚不明确。此外在合并STK11或KEAP1共突变的患者中疗效如何也不明确。
在安全性方面adagrasib联合K药对肝功能的影响明显，也是导致剂量降低的主要原因。
图六 adagrasib联合K药的安全性汇总
adagrasib联合K药在PD-L1≥50%的免疫治疗优势患者中，无疑是效果拔群的，但氟泽雷塞联合西妥昔单抗为PD-L1低表达、阴性，以及合并STK11或KEAP1共突变的免疫治疗劣势患者提供了另一种高效的治疗方案，而且短期疾病控制率，缓解率似乎更有优势。总之不同的患者选用合适其自身特点的治疗方案，才能争取最大获益。
参考文献
1.Garassino MC，et al.First-line adagrasib(ADA)with pembrolizumab(PEMBRO)in patients(pts)with advanced/metastatic KRAS G12C-mutated non-small cell lung cancer(NSCLC)and PD-L1≥50%from the phase II portion of KRYSTAL-7.European Lung Cancer Congress 2025，Abstract 5MO
2.Majem Tarruella M，et al.First-line(1L)fulzerasib+cetuximab in KRAS G12Cm advanced NSCLC:updated efficacy and safety from KROCUS study.European Lung Cancer Congress 2025，Abstract LBA1
