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Akk菌背后的科学力量，一文理清。
撰文|李诗媛
在前不久召开的全国两会上，国家卫生健康委员会主任雷海潮表示，将持续推进“体重管理年”3年行动，掀起全民减重热潮。
当下，各类减重方法五花八门，通过调节肠道菌群、挖掘益生菌在肥胖管理中的潜在效能，正逐渐成为医学界关注的重点。其中，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，简称Akk菌）因其显著的代谢调节潜力备受瞩目。
近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士/王卫庆教授团队的一项研究指出（图1），Akk菌不仅有利于减重，还能有效降低血糖，让我们一起一探究竟，共同寻觅Akk菌背后的科学力量。
图1：2型糖尿病超重/肥胖患者补充嗜黏蛋白阿克曼菌的疗效取决于它在肠道中的基线水平
01
Akk菌为什么可以降糖、减重？
Akk菌，定植于肠道黏液层，主要依赖肠道黏膜中的黏蛋白作为营养来源，通过分解黏蛋白获取能量和营养。独特的代谢能力使Akk菌在肠道环境中具有显著优势，尤其是在营养匮乏的情况下[1]。
Nature microbiology发表的一篇文章以高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠为模型，探讨了Akk菌对脂肪组织代谢功能的影响[2]。该实验通过给HFD小鼠口服Akk菌干预，随后对其棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）进行系统性分析。
研究结果表明，Akk菌干预显著增强了HFD小鼠肩胛间BAT（iBAT）的产热能力，具体表现为小鼠表皮温度和直肠温度的显著升高，同时伴随能量消耗的增加，最终导致小鼠体重下降。值得注意的是，尽管Akk菌干预改善了小鼠BAT的产热活性，但对WAT的细胞直径和组织质量均未产生显著影响（图2）。这一发现提示，Akk菌可能通过特异性激活BAT的产热功能，而非直接作用于WAT，从而发挥其抗肥胖作用。
图2：小鼠iBAT（左）和epWAT（右）的频率分布，红色三角形为HFD小鼠，蓝色正方形为给药后HFD小鼠
此外，Akk菌分泌的P9蛋白在改善宿主肥胖和葡萄糖稳态方面具有重要作用[3]。P9蛋白通过调控胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）信号通路以及白细胞介素-6（IL-6）的表达，促进机体的产热效应，从而有效改善HFD诱导的小鼠肥胖及其葡萄糖代谢紊乱。其具体作用机制为：P9蛋白能够直接与细胞间黏附分子2（ICAM-2）结合，并以钙离子依赖的方式促进GLP-1的分泌（图3）。
图3：Akk菌调节葡萄糖稳态机制图
GLP-1的激活对机体产生了一系列影响：
激活AMPK信号通路，刺激BAT的产热功能。
以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，并延缓胃排空。
通过中枢神经系统的食欲抑制作用，减少食物摄入，从而帮助降低体重并稳定血糖水平。
通过激活BAT（特别是iBAT）的产热作用，进一步促进能量消耗，达到燃烧卡路里的效果。
02
Akk菌，谁更适合补？
Akk菌抗糖减重的疗效则取决于其在肠道的基线水平[4]。王卫庆教授团队进行了一项为期12周的多中心临床研究，采用随机、双盲、安慰剂对照的设计。研究从4个中心招募了58名超重或肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者，随机分为两组，分别接受Akk菌（Akk-WST01）补充剂或安慰剂治疗。结果显示，在基线肠道Akk菌水平较低的患者中，补充Akk-WST01提高了肠道Akk菌的定植率，并降低了患者的体重、内脏脂肪含量以及糖化血红蛋白（HbA1c）（图4）。
图4：Akk菌丰度低受试者（左）与Akk菌丰度高受试者（右）结局指标对比
此外，通过人体代谢舱技术对能量代谢进行精细评估，研究人员发现，基线Akk菌水平较低的患者在补充Akk-WST01后，脂肪氧化能力增强。然而，在基线Akk菌水平较高的患者中，补充Akk-WST01并未显著提升肠道Akk菌丰度，也未观察到明显的代谢改善效果。这表明，Akk-WST01的代谢益处与受试者基线肠道Akk菌的丰度密切相关。
为进一步验证这一发现，研究团队将两名基线Akk菌丰度差异显著的受试者的粪便移植到无菌小鼠体内，并对小鼠进行对照或Akk-WST01补充干预。结果显示，仅在移植了低丰度Akk菌粪便的小鼠中，补充Akk-WST01能够有效定植并缓解高脂饮食引起的体重增加、代谢紊乱及肠道屏障功能损伤。同时，Akk-WST01补充还显著降低了低丰度组小鼠血液中的脂多糖（LPS）水平，并减少了炎症因子的表达（图5）。
图5：A kk 菌丰度低小鼠（上）与Akk菌丰度高小鼠（下）结局指标对比
研究为制定更精准个性化的补菌干预方案提供了循证依据。目前的研究证据支持以下人群有望通过Akk菌的使用而获益：
1）经肠道基因检测为肠道Akk菌基线水平低者；
2）肥胖合并胰岛素抵抗的T2DM患者；
3）脂肪代谢障碍者。
小结
研究表明，Akk菌通过增强肠道屏障功能、调节宿主代谢、促进产热以及改善胰岛素敏感性等多种机制，在控制体重、调节血糖和缓解肥胖相关代谢紊乱方面发挥了重要作用。这些发现不仅为理解肠道微生物与宿主代谢之间的相互作用提供了新的视角，也为开发基于Akk菌的个性化干预策略奠定了科学基础。未来，随着研究的深入和技术的进步，Akk菌有望在肥胖、T2DM等代谢性疾病的预防和治疗中发挥重要作用，为“健康中国”战略目标的实现提供新的解决方案。
参考文献：
[1]PLOVIER H, EVERARD A, DRUART, CÉLINE, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice[J]. Nature Medicine, 2016, 23(1):107.
[2]YOON H S , CHO C H , YUN M S , et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice[J]. Nature microbiology, 2021, 6(5):563-573.
[3]CANI PD, DEPOMMIER C, DERRIEN M, et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms[J]. NAT REV GASTRO HEPAT. 2022; 19 (10): 625-637.
[4] DEPOMMIER C, EVERARD A, DRUART C,et al.Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study[J]. Nature Medicine,2019， 25(7), 1096-1103.
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