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NMOSD多病共存如何应对？这个病例或能带来思考。
当视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者经历失明危机，还同时面临着原发性血小板增多症、慢性乙型肝炎、贫血等多种基础疾病的“组团来袭”，临床医生如何才能帮助患者突出重围？在真实世界中，NMOSD患者多病共存的情况并非偶然，据统计，约有28.2%的NMOSD患者与其他自身免疫疾病发生共病现象，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等，除自身免疫性疾病外，NMOSD患者的非自身免疫性疾病发生率同样较高，包括糖尿病（16.1%）和心血管疾病（27.2%）等[1,2]。
这种多病共存的现象显著增加了患者病情的复杂性，为NMOSD的治疗带来更大挑战。作为一种主要累及视神经和脊髓的自身免疫介导的炎症性疾病，对于此类NMOSD患者，每次疾病复发不仅可能导致失明或瘫痪，共存的多系统基础疾病还可能导致患者体内“炎症风暴”升级，致使病情进一步加重，同时针对NMOSD的治疗还可能导致基础疾病恶化，进一步侵蚀患者身心健康。如何破解治疗矛盾点？本期病例的诊治经历或能提供新的思路。该例40岁女性NMOSD患者合并多种基础疾病，患者在接受萨特利珠单抗规律皮下注射治疗后，NMOSD未再复发，且视野缺损面积减少、视力明显改善。
病例介绍
患者女，40岁。既往有原发性血小板增多症病史16年，长期使用干扰素α-2b注射液治疗。
2023年10月，患者无明显诱因出现左眼胀痛，左上视时疼痛明显，伴左侧头部胀痛，2天后出现左眼上视野模糊，对症治疗后无好转，左侧头痛范围增大。入院后查体示双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧眼球活动自如，左眼上视野模糊，右眼视野正常，余颅神经未见异常。四肢肌力、肌张力正常，深浅感觉检查正常对称，双侧腱反射（++），双侧巴氏征（-）。颈无抵抗，克氏征（-）。
完善常规化验，血常规示血小板计数 377×109/L↑（125~350×109/L）；空腹血糖：7.5mmol/L↑（3.9~6.1mmol/L）；乙肝三对示：乙肝病毒前S1抗原、乙肝表面抗原、乙肝E抗体、乙肝核心抗体阳性。自身抗体检测示抗核抗体1:100（弱阳性），抗双链DNA抗体：13.20 IU/mL↑；甲状腺功能：甲状腺过氧化物酶抗体（aTPO）509U/ml↑（0~60U/ml）；中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体示血清AQP4抗体阳性（滴度：1:320），脑脊液寡克隆带（-）。糖化血红蛋白、血脂、肌酶、脑脊液常规/生化等未见明显异常。视神经MRI示左侧视神经信号改变（图1）。
图1 A图：2023年10月30日视神经MRI平扫示左侧视神经信号改变；B图：2023年11月6日颈椎MRI未见明显异常
结合症状、生物标志物结果、MRI影像学表现，患者确诊为AQP4抗体阳性视神经脊髓炎，急性期予以激素、血浆置换、营养神经等治疗后，患者左眼视野模糊改善，头痛缓解，复查MRI示左侧视神经病灶好转，出院后继续予泼尼松、吗替麦考酚酯维持治疗。
2023年12月30日，患者注射干扰素治疗期间发热至38.5°C，1天后再次出现左眼视野模糊，症状持续不缓解。入院后查体示双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧眼球活动自如，左眼视野缺损（上方、颞侧、下方环形视野缺损），右眼视野无明显缺损。完善相关检查，血常规示血红蛋白103g/L↓（115~150g/L）；淋巴细胞亚群示总B细胞百分比25.2%↑（5%~18%），自然杀伤细胞百分比6.1%↓（7%~40%）；代谢指标：甘油三酯3.27mmol/L↑（＜1.7mmol/L），总胆固醇5.23mmol/L↑（＜5.18mmol/L），糖化血红蛋白6.1%↑（4.0%~6.0%）；乙肝DNA测定值3.23×104 IU/mL↑（＜20 IU/mL）。血清AQP4抗体滴度1:32，视觉诱发电位示左右P100潜伏期延长，左侧明显。颈椎、颅脑及视神经MRI（图2）未见明显强化病灶。
图2 A图：2024年1月20日视神经MRI平扫；B图：2024年1月20日视神经MRI增强未见明显强化病灶
结合临床症状及检验结果，考虑发热后免疫失调导致NMOSD复发。急性期予以激素、血浆置换、营养神经等治疗，同时予艾米替诺福韦抗乙肝病毒治疗。治疗后患者左眼视物模糊较前好转，无头晕头痛，无肢体无力等不适症状，复查免疫功能及淋巴细胞亚群、肝功能未示特殊异常。
为预防NMOSD复发，自2024年7月15日起，患者接受萨特利珠单抗规律皮下注射治疗（第0、2和4周进行前三次皮下注射给药，每次120mg，之后每4周给予一剂120mg维持剂量），同时继续予艾米替诺福韦抗乙肝病毒治疗，此后NMOSD未再复发。在萨特利珠单抗治疗期间，患者泼尼松从15mg/d逐渐减少至5mg/d。2024年8~10月复诊结果示，患者淋巴细胞亚群、细胞因子水平基本正常，总胆固醇：4.75 mmol/L（＜5.18mmol/L），甘油三酯2.24 mmol/L↑（＜1.7mmol/L），空腹血糖：4.98 mmol/L（3.9~6.1mmol/L），表明血糖和血脂水平均呈现恢复正常趋势。
病例讨论
本病例描述了一例NMOSD合并原发性血小板增多症等多种基础疾病的40岁女性患者的诊治经过。患者以左眼胀痛、头痛及视野模糊起病，结合临床症状及AQP4抗体检测结果，确诊为AQP4阳性NMOSD，缓解期接受泼尼松联合吗替麦考酚酯治疗，2个月后再次发作，为预防疾病复发、阻止视功能继续恶化，引入萨特利珠单抗治疗，随后患者未再复发，且视野缺损面积减少、视力明显改善。
AQP4抗体是具有高度特异性的诊断标志物，特异度高达90%，敏感度约70%，此外近50%AQP4抗体阳性NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，常见有血清抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、甲状腺过氧化酶抗体（TPO）阳性等[3]。与本例患者检测结果基本符合，结合临床症状与检测结果，本例患者AQP4抗体阳性NMOSD诊断确切。
作为一种自身免疫性疾病，NMOSD患者在疾病本身以及治疗药物的综合作用下可能会出现免疫紊乱现象，增加疾病复发和机会性感染风险。本例中年女性患者首次确诊NMOSD后规律接受吗替麦考酚酯进行免疫抑制治疗，2个月后复发时检测淋巴细胞亚群示多项异常，1年余后复查淋巴细胞亚群示辅助T细胞绝对数及百分比下降，提示存在免疫紊乱、免疫力低下可能。对于此类患者，有必要尽快纠正免疫紊乱，降低复发和感染风险。
此外本例患者因多重共病和治疗药物带来的副作用导致多系统均有受损。其一，患者因原发性血小板增多症病史长期接受干扰素治疗，进一步增加了感染、贫血等风险，住院期间患者血红蛋白最低为96g/L[4]；其二，患者因NMOSD规律接受泼尼松口服治疗后，新发血脂异常、糖化血红蛋白异常，提示内分泌与代谢系统受到累及；其三，患者合并慢性乙型肝炎，检测结果提示病毒复制活跃、转氨酶轻度升高，提示肝功能受损。此时需要尽快为患者制定既能有效控制NMOSD疾病活动、又能确保用药安全的治疗方案。
IL-6是一种功能广泛的多效性细胞炎症因子，不仅参与多种细胞生长和活化的生物学过程，如胚胎发育、造血、骨代谢，而且能调节B细胞生长、成熟和活化，参与T辅助细胞分化为Th17细胞[5]，在固有免疫、适应性免疫和炎症过程中发挥多重关键作用。有研究发现，IL-6R抑制剂不仅可缓解自身免疫性疾病的各种症状，包括发热、疲劳、疼痛、关节破坏、贫血等，在治疗NMOSD患者时添加IL-6R抑制剂治疗1年后，患者多种免疫相关细胞恢复至健康对照水平[6-7]。
萨特利珠单抗是一种IL-6R抑制剂，可从外周、血脑屏障/血眼屏障、中枢神经系统对NMOSD关键病理环节进行全面干预，阻断NMOSD发作时的炎症级联反应，保护血脑/血眼屏障，保护星形胶质细胞、少突胶质细胞/髓鞘及神经元等脑组织，从而控制NMOSD疾病活动、延缓残疾进展。该药物目前已经积累了丰富的随机对照临床研究及真实世界研究数据，其SAkura系列研究表明，萨特利珠单抗维持治疗可持续控制AQP4抗体阳性NMOSD患者疾病活动，最长8.9年的随访结果显示，经萨特利珠单抗治疗后患者总体调整后年复发率（ARR）为0.05（95%CI：0.06-0.10），并未随着暴露年限的增加而增加，并且在真实世界中引入萨特利珠单抗治疗后患者激素或传统免疫抑制剂可成功减停，减轻了不良事件的发生风险[8-10]。因此本例患者接受萨特利珠单抗规律治疗后，NMOSD未再复发，视功能维持稳定并呈现改善趋势，泼尼松剂量减少，免疫及代谢指标逐步恢复正常。
专家述评
在疾病本身及治疗药物的综合作用下，本例NMOSD患者合并原发性血小板增多症、慢性乙型肝炎及代谢异常等多重共病，导致多系统累及，在合并多种基础疾病的情况下如何为患者选择一种疗效和安全性兼具的治疗药物，对于临床医生来说极具挑战性。确诊NMOSD后，患者初期采用传统的激素联合吗替麦考酚酯方案后仍复发，提示传统免疫抑制治疗在复杂共病背景下的局限性。
直至引入萨特利珠单抗后，患者未再复发，同时激素成功减量、代谢与免疫指标改善，凸显出靶向治疗的精准优势。本病例提示我们，对于NMOSD合并基础疾病的患者，需突破传统治疗框架，萨特利珠单抗作为一种新型靶向生物制剂兼具疗效与安全性，或可作为治疗选择。未来可以进一步探索生物标志物指导下的个体化用药策略，关注IL-6通路与其他共病（如代谢综合征、肝炎）的交互作用，以优化多学科管理路径。
专家简介
林淑琴 教授
宁波市医疗中心李惠利医院主任医师
中国医疗保健国际交流促进会眩晕分会委员
浙江省数理医学学会头痛眩晕专业委员会常务委员
浙江省脑血管病学组委员
浙江省VTE联盟神经学组委员
专业特长：擅长各种头晕、头痛疾病的诊断与治疗；操作上擅长良性阵发性位置性眩晕的手法复位及面肌痉挛肉毒素注射；对神经内科疑难病、罕见病有丰富临床经验。
科教成果：以第一作者或通讯作者发表论文10余篇，期中SCI二篇，一级期刊一篇；主持省中管局课题一项。
专家简介
谢国民 教授
二级主任医师、教授，硕士生导师，宁波市领军人才，享受国务院政府特殊津贴专家
宁波市医疗中心李惠利医院神经内科学科带头人
宁波市医学会神经病学分会主任委员
宁波市康复医学会神经康复专业委员会主任委员
宁波市卫健委脑卒中质量控制委员会常务副主任
浙江省医学会神经病学分会副主任委员
浙江省医学会神经病学分会神经免疫学组副组长
浙江省卒中学会常务理事
浙江省康复医学会常务理事
浙江省癫痫协会理事
中国阿尔茨海默病协会神经认知分会委员
中国老年医学会神经医学分会常务委员
专家简介
王海峰 教授
主任医师，硕士，宁波市李惠利医院神经内科副主任，东部院区神经内科病区主任
浙江省医学会神经病学分会运动障碍疾病学组委员
浙江省医师协会神经遗传专委会副主任委员
浙江省医师协会神经调控专委会委员
浙江省中西医结合学会神经病学专委会帕金森及运动障碍学组委员
宁波市医学会神经病学分会委员兼秘书
宁波市康复医学会吞咽障碍康复专业委员会副主任委员
宁波市康复医学会神经康复专业委员会委员兼秘书
主持或参与《MMP－9在多发性硬化动物模型的表达》、《帕金森病的心律变异》等多项科研项目。
专家简介
戚飞腾 教授
宁波市医疗中心李惠利医院副主任医师
宁波市医学会神经病学分会青年委员兼秘书
宁波市康复医学会神经康复专委会委员
工作十年，曾在华山医院进修，致力于神经系统免疫性疾病的诊治。第一作者发表SCI及国内论文10篇，参与省自然、省医药等多项科研项目。
参考文献：
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[10]Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024 AAN.
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