软组织肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，仅占所有恶性肿瘤的约1%，却有70多种组织学亚型，这些亚型的临床特征和预后差异很大。尽管软组织肉瘤的发病率很低，但全球每年仍有数十万例新的软组织肉瘤病例被诊断出来，其中大约一半最终进展到晚期。目前，化疗是晚期软组织肉瘤的一线治疗方法。1973年发现蒽环类药物（主要是阿霉素或称多柔比星）对软组织肉瘤有效。此后，各种临床试验通过强化化疗、非蒽环类药物或替代蒽环类药物来延长软组织肉瘤患者的生存期或减少不良事件。这些药物包括但不限于氧氮磷环（异环磷酰胺）、曲贝替定、吉西他滨、紫杉烷、达卡巴嗪、艾立布林、长春花生物碱制剂（长春酰胺、长春碱、长春瑞滨、长春新碱）、甲氨蝶呤、顺铂、依托泊苷和培美曲塞。这些药物治疗软组织肉瘤的特点、疗效和安全性各不相同，不同软组织肉瘤亚型对这些化疗药物的反应也有很大差异。虽然一些药物在个别亚型中显示出良好的疗效，但没有一种药物能超过多柔比星治疗软组织肉瘤的疗效和安全性。迄今为止，多柔比星仍然是软组织肉瘤的一线化疗药物。为晚期软组织肉瘤选择二线或一线药物仍然是一个挑战。
近十年来，抗血管内皮因子受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如培唑帕尼被广泛应用于软组织肉瘤，这是治疗该类恶性肿瘤的重大突破，显著延长了晚期软组织肉瘤患者的生存期。免疫治疗制剂，如程序性细胞死亡蛋白1抑制剂（PD-1抑制剂），在一些软组织肉瘤组织学亚型中也显示出一定的治疗效果。此外，常规化疗药物与靶向药物（TKIs或免疫治疗药物）的联合被认为是软组织肉瘤治疗的下一个突破。不同化疗药物联合不同靶向药物的疗效存在显著差异。根据软组织肉瘤亚型的不同，选择有潜力的化疗药物联合靶向药物是获得更好疗效的重要因素。近年来，很少有研究系统地总结治疗软组织肉瘤的化疗药物之间的差异以及这些药物在不同软组织肉瘤亚型中的疗效差异。这导致选择合适的化疗药物联合治疗不同软组织肉瘤亚型的困难。
在本研究中，我们首先全面回顾了各种化疗药物治疗软组织肉瘤的疗效，然后描述了不同软组织肉瘤亚型的敏感药物的现状。我们旨在为生存期越来越长的晚期软组织肉瘤患者多线治疗化疗药物的选择提供参考。
不同药物治疗软组织肉瘤的疗效
化疗作为一种传统的癌症治疗方法，自20世纪70年代多柔比星引入软组织肉瘤以来，已有50多年的历史。目前，化疗药物如蒽环类药物、异环磷酰胺、曲贝替定、吉西他滨、紫杉烷、达卡巴嗪、艾立布林等对软组织肉瘤有治疗作用，并广泛应用于临床治疗。在此，我们综合回顾了各种药物治疗软组织肉瘤的临床试验结果，以准确描述其治疗软组织肉瘤的疗效。为了提高本研究的可靠性，我们尽可能多地使用多中心、前瞻性、II-IV期临床试验的数据。在缺乏前瞻性临床试验结果的情况下，我们纳入了由跨国肉瘤组织开展的大样本量的多中心回顾性研究。在我们的回顾中，我们发现不同研究的结果采用不同的衡量标准，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率、中位无进展生存期（PFS）、PFS率、中位总生存期（OS）和OS率。我们统一选择最常见的ORR，中位PFS和中位OS作为比较指标。
蒽环类药物
多柔比星（阿霉素）是治疗软组织肉瘤最有效和最广泛使用的蒽环类药物（表1）。其他几种蒽环类药物，如吡柔比星、表柔比星和聚乙二醇脂质体阿霉素，也被用于临床治疗软组织肉瘤（表1）。然而，其他蒽环类药物在软组织肉瘤中的疗效都没有超过多柔比星（表1）。
多柔比星（阿霉素）是在20世纪60年代末从猪链霉菌（Streptomyces suis）和波赛链霉菌中分离出来的。自1974年美国FDA批准多柔比星以来，多柔比星单独或与其他药物联合使用已被广泛用作治疗多种癌症的一线药物。迄今为止，许多临床试验已经证明了单独使用多柔比星或以多柔比星为基础的化疗治疗软组织肉瘤的有效性。表1列出了近30年来具有代表性的多中心前瞻性临床试验结果。由于不同临床试验之间的时间间隔较长、样本量小等原因，多柔比星单药治疗软组织肉瘤的疗效报道差异较大。然而，在过去十年中，样本量超过100的临床试验表明，常规剂量（75 mg/m2/d1/3w）的多柔比星单药治疗软组织肉瘤的ORR为14-20%，中位PFS为4.6-6.8个月（表1）。
为了进一步提高化疗的疗效，多柔比星与其他药物的联用也得到了广泛的应用（表1）。与多柔比星联用最常用的药物是异环磷酰胺。多柔比星联合异环磷酰胺治疗软组织肉瘤的ORR为21-38%，中位PFS为5.6-11个月（表1）。与单用多柔比星相比，多柔比星联合异环磷酰胺改善了ORR和中位PFS，但没有改善中位OS（表1），反而增加了血液学毒性，如白细胞减少和贫血。因此，目前该联合方案不推荐作为晚期软组织肉瘤的一线化疗方案，仅推荐用于高危软组织肉瘤的术前新辅助化疗。此外，在晚期软组织肉瘤患者中，没有任何联合方案被证明能显著延长多柔比星单药治疗的中位OS（表1）。值得注意的是，多柔比星+异环磷酰胺+达卡巴嗪在晚期软组织肉瘤患者中获得了最高的ORR（38%）和中位PFS（9.8个月）（表1）。该联合方案还应在新辅助治疗的背景下进行测试。
综上所述，多柔比星作为最被认可的化疗药物，是晚期软组织肉瘤化疗的基石。软组织肉瘤领域的新药试验一直以多柔比星为参考。随着越来越多的靶向和免疫治疗药物的发明和试验，各种以多柔比星为基础的联合疗法将被广泛试验和应用于软组织肉瘤的治疗。
氧氮磷环类药物
氧氮磷环是一类双功能烷基化剂，在过去的50年里被广泛研究，具有广泛的抗癌和免疫调节活性。在软组织肉瘤化疗中，异环磷酰胺是最广泛使用的氧氮磷环，疗效明确（表2）。其他氧氮磷环，如环磷酰胺、曲洛磷胺和帕利磷酰胺也被用于治疗软组织肉瘤（表2）。然而，迄今为止，其他氧氮磷环类药物在软组织肉瘤中的疗效都没有超过异环磷酰胺（表2）。
在治疗软组织肉瘤的化疗药物中，异环磷酰胺是仅次于阿霉素的第二有效药物。异环磷酰胺于20世纪60年代首次合成。大量的临床试验和回顾性研究已经证明了单独使用异环磷酰胺或以异环磷酰胺为基础的化疗治疗软组织肉瘤的有效性。具有代表性的多中心前瞻性临床试验结果见表2。由于不存在心脏毒性问题，异环磷酰胺可以以明显高于阿霉素的剂量使用。目前的证据表明，大剂量异环磷酰胺治疗软组织肉瘤的ORR明显高于低剂量（表1））。异环磷酰胺治疗软组织肉瘤的疗效略低于阿霉素（ORR, 5.5-25% vs. 5-25%; 中位PFS: 2.2-3.5个月vs. 2.5-10.7个月; 中位OS分别为7.2-12.8个月和8.2-19.7个月）（表1和表2）。因此，阿霉素仍被认为是晚期软组织肉瘤化疗的首选。然而，异环磷酰胺治疗滑膜肉瘤可能优于阿霉素。
在现实世界中，异环磷酰胺最常与阿霉素联合使用（表1和2）。阿霉素联合异环磷酰胺治疗软组织肉瘤的ORR为21-38%，中位PFS为5.6-11个月（表1和2）。与单独使用阿霉素或异环磷酰胺相比，阿霉素和异环磷酰胺联合使用增加了晚期软组织肉瘤患者的ORR和中位PFS，但没有改善中位OS（表1和2）。目前，这种联合方案被推荐用于高危软组织肉瘤的术前新辅助化疗。其他常与异环磷酰胺联合使用的药物包括达卡巴嗪和依托泊苷（表2）。值得注意的是，阿霉素+异环磷酰胺+达卡巴嗪在晚期软组织肉瘤患者中具有最高的ORR（32-47%）和中位PFS（6-9.8个月）（表2）。在软组织肉瘤靶向治疗和免疫治疗的时代，这三种药物的联合治疗并没有得到足够的重视。
综上所述，异环磷酰胺作为一种与阿霉素一样知名的化疗药物，在软组织肉瘤的化疗中具有重要作用。异环磷酰胺治疗滑膜肉瘤也值得进一步试验。然而，其他氧氮磷环类药物在软组织肉瘤中的作用并没有超过异环磷酰胺。
曲贝替定
曲贝替定是一种最初从海洋海鞘中分离得到的天然化合物，可通过高纯度化学合成获得。曲贝替定于2007年在欧洲被批准用于治疗既往蒽环类药物治疗失败的晚期软组织肉瘤, 2015年在美国被批准用于治疗既往蒽环类药物治疗失败的晚期平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤患者。它是除阿霉素和异环磷酰胺外研究最多、应用最广泛的软组织肉瘤化疗药物。曲贝替定单药治疗软组织肉瘤的ORR为4.7-14.8%，中位PFS为2.8-5.9个月，中位OS为9.2-21.3个月（表3）。尽管这些数据与多柔比星或异环磷酰胺单药治疗相似，但最近的随机对照研究表明，曲贝替定不能取代多柔比星作为晚期软组织肉瘤的一线治疗。此外，一些研究表明，曲贝替定在二线或二线以上治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的疗效显著高于其他软组织肉瘤亚型（中位PFS分别为5.1个月和1.4个月）。因此，有必要在一线环境下进行随机对照临床试验，比较曲贝替定和阿霉素在这些组织学亚型中的活性。
紫杉烷类药物
紫杉烷是一类重要的抗肿瘤药物，它们包括紫杉醇和多西他赛及其各种类似物或工艺。
紫杉醇最初是从太平洋紫杉树中提取的，产量很少。紫杉醇合成后被广泛应用于多种癌症的治疗，具有显著的治疗效果。然而，紫杉醇单药治疗大多数软组织肉瘤的疗效较差。目前，单独紫杉醇是血管肉瘤的推荐治疗方法。2004年的一项研究表明，紫杉醇和阿霉素脂质体联合治疗软组织肉瘤取得了适当的疗效 （表4）。然而，由于这种化疗方案与其他方案相比没有明显的优势，因此很少被提及。
多西他赛是一种类似紫杉醇的再加工物质。多西他赛和紫杉醇的化学结构在两个方面不同。这些微小的变化使得多西他赛在水溶性、细胞效应和药理学方面与紫杉醇不同。然而，多西他赛单药治疗软组织肉瘤也被证明无效。多西他赛联合吉西他滨治疗软组织肉瘤的疗效明显高于多西他赛单用或吉西他滨单用。此外，多西他赛联合吉西他滨的疗效与单独使用阿霉素相当 （表4）。然而，多西他赛联合吉西他滨比阿霉素单药治疗麻烦、昂贵且有毒性。因此，不建议将其作为晚期软组织肉瘤的一线治疗。值得注意的是，多西他赛加吉西他滨被认为对平滑肌肉瘤患者比其他组织学亚型患者更有效。
总之，单药紫杉烷不推荐用于软组织肉瘤的治疗。然而，多西他赛加吉西他滨被认为是仅次于以阿霉素为基础的软组织肉瘤化疗。
吉西他滨
吉西他滨是一种细胞毒性核苷类似物，广泛用于恶性肿瘤的治疗。虽然吉西他滨被广泛应用于其他癌症，但其单独治疗软组织肉瘤的疗效较差，ORR为3-8%，中位PFS为1.5-3个月 （表5）。而吉西他滨单药治疗平滑肌肉瘤和血管肉瘤的疗效更好。幸运的是，吉西他滨联合其他药物(如上文所述的多西他赛加吉西他滨)治疗软组织肉瘤的疗效更好（表4和表5）。而且，多西他赛加吉西他滨治疗平滑肌肉瘤和上皮样肉瘤的疗效与多柔比星化疗相当。吉西他滨与其他药物联合治疗软组织肉瘤的疗效不如多西他赛加吉西他滨 （表5）。此外，吉西他滨与新兴药物如帕唑帕尼、艾立布林联合治疗软组织肉瘤也有试验。综上所述，吉西他滨和多西他赛治疗软组织肉瘤的疗效和地位相似。单药治疗的疗效相对较低，而吉西他滨联合多西他赛治疗软组织肉瘤的疗效与一线化疗相当。
达卡巴嗪
达卡巴嗪是一种烷基化剂，类似于氧氮磷环类药物。此外，达卡巴嗪具有免疫刺激作用。达卡巴嗪在软组织肉瘤中的应用历史较长，活性较弱，ORR为3-4%，中位PFS为2-2.7个月（表6）。因此，在新药临床试验中，达卡巴嗪常被用作软组织肉瘤二线或二线以上治疗的对照药物。在联合使用方面，达卡巴嗪最常与阿霉素、异环磷酰胺合用，且疗效显著（表1、2、6）。达卡巴嗪与吉西他滨合用方案对软组织肉瘤也有一定疗效（表6），但很少使用。综上所述，达卡巴嗪作为治疗软组织肉瘤的老药，在多线治疗失败的软组织肉瘤患者中应用是值得的。此外，达卡巴嗪与其他新药（如曲贝替定、艾利布林、酪氨酸激酶抑制剂）联合用药也值得研究。
艾立布林
与紫杉烷类似，艾立布林抑制微管聚合。与曲贝替定类似，它是一种在海洋生物中发现的抗癌药物。它通过多种途径发挥抗癌作用。这些途径包括肿瘤血管的正常化、微管生长的抑制、微管蛋白的分离、微管供应的减少以及从间充质细胞向上皮细胞转变的逆转。此外，艾立布林对肿瘤免疫微环境也有重要影响。尽管艾立布林具有多种抗肿瘤机制，但单药化疗对软组织肉瘤的疗效有限（ORR, 0-8%; 中位PFS, 2-4个月）（表7 ）。然而，单独使用艾立布林治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的疗效更好，尤其是脂肪肉瘤。由于艾立布林被批准用于软组织肉瘤治疗的时间较短，目前尚无以艾立布林为基础的软组织肉瘤联合化疗的临床试验。艾立布林对血管肉瘤、多形性肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤和黏液纤维肉瘤也有治疗作用。因此，有必要继续研究各种以苦啡肽为基础的联合用药方案在软组织肉瘤中的活性。
其他化疗药物
除了上述治疗软组织肉瘤的药物外，许多其他药物已被测试用于治疗软组织肉瘤。长春花生物碱制剂（长春酰胺、长春碱、长春瑞滨、长春新碱 ）已在软组织肉瘤中进行了广泛的测试，最终证明它们对特定组织学亚型的软组织肉瘤 （如横纹肌肉瘤 ）具有重要的治疗作用，而在其他亚型中的活性较弱（表7）。甲氨蝶呤是治疗骨肉瘤的主要药物之一。然而，它并不参与软组织肉瘤系统的活动（表7）。同样，顺铂也是治疗骨肉瘤的主要药物之一，在软组织肉瘤中只有轻微的活性（表7 ）。顺铂联合长春碱或培美曲塞治疗软组织肉瘤的疗效较差 （表7 ）。顺铂+表柔比星在软组织肉瘤中有一定的活性 （表7 ），但由于其高毒性，该方案在现实世界中很少使用。依托泊苷作为一种广泛应用的抗癌药物，已在软组织肉瘤中多次试验。然而，无论是口服还是静脉注射，依托泊苷单独在软组织肉瘤中的活性都很弱（表7）。尽管异环磷酰胺加依托泊苷在软组织肉瘤中显示出一定的活性（表7），但这种联合治疗方案在现实世界中很少使用。此外，研究人员对培美曲塞在软组织肉瘤中的活性进行了测试，结果令人失望（表7）。
综上所述，多柔比星是晚期软组织肉瘤最重要的全身治疗药物。异环磷酰胺、曲贝替定、吉西他滨、紫杉醇、达卡巴嗪和艾立布林在软组织肉瘤中表现出一定的活性。长春花生物碱制剂（长春酰胺、长春碱、长春瑞滨、长春新碱）对横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤家族肿瘤等特定软组织肉瘤亚型有重要的治疗作用，而对其他亚型的治疗作用较弱。其他化疗药物（甲氨蝶呤、顺铂、依托泊苷、培美曲塞）对软组织肉瘤的疗效较弱，很少使用。有必要根据组织学亚型选择特定的二线或一线以上化疗药物。
Tian Zhichao,Yao Weitao.Chemotherapeutic drugs for soft tissue sarcomas: a review.Frontiers in pharmacology.2023;14：1199292.doi:10.3389/fphar.2023.1199292
由于罕见肿瘤单病种发病率低，造成临床上认知困难，无论诊断和治疗均缺少经验积累，也难以开展大规模循证医学研究 。半数以上的罕见肿瘤缺少临床诊疗指南，或在指南中无标准治疗方案。由于入组困难、市场较小、缺乏专业医生等因素，新药临床研究多未涉及罕见肿瘤，靶向、免疫、细胞等新技术并未惠及罕见肿瘤患者。部分肿瘤患者生存期较短，也限制了罕见病队列的建立。
立足罕见肿瘤诊治的重点难点，长三角肺癌协作组（ECLUNG）在 2014 年 -2019 年期间，根据最新 WHO 肿瘤组织学分类，建立一套完善的临床肿瘤组织样本数据库（ 105513 例）体系，先后完成本地区 10 年间（ 2008-2018 ）各大肿瘤流行病学数据分析，研究成果先后在 CSCO ， CSMO ， CSP 上以口头发言或壁报交流形式公布数据。参考欧美指南，制订中国间皮瘤（胸膜，腹膜，睾丸鞘膜和心包间皮瘤），胸腺上皮性肿瘤和NUT癌指南并成立协作组（中国间皮瘤研究协作组（ChARM），中国NUT癌研究协作组（ChARN）和泛长三角胸腺肿瘤研究协作组（PRD-ART）），对罕见肿瘤的诊疗现状，思路及临床试验开展和推荐时机进行梳理，加入IASLC罕见肿瘤专委会并参与全球罕见肿瘤计划，组织中国胸部少见肿瘤研讨会，成立基层罕见肿瘤协作组（如浙江省基层罕见肿瘤协作组），牵头开展相应I期，II期或IIT研究，并搭建创新药物临床与转化研究平台。目前筛选患者逾千例，持续为患者带来临床获益，同时促进了整个新药产业链对罕见肿瘤的重视，并推动了产学研转化。
政策导向+临床诊疗+机制探索
解开罕见肿瘤难治-低关注-更加难治的“死循环”、改善罕见肿瘤的诊疗现状，将是一个系统性工程，需要包括临床医生、专业病理团队、申办方和研究者以及监管等各方人员的共同关注，不同资源的大量投入与支持。
我们将继续响应国家政策号召和支持，提高罕见肿瘤的诊疗水平，促进罕见肿瘤药物可及，填补“无药可医”的空白，为罕见肿瘤患者带来新的希望。
（入组标准包括：恶性胸膜间皮瘤，神经纤维瘤，骨肉瘤，肾透明细胞肉瘤，隆突性皮肤纤维肉瘤，上皮样肉瘤，神经内分泌肿瘤，神经母细胞瘤，间质瘤等多种亚型， 均在 本次罕见病目录中 ）
时代背景
赶潮儿（1999-2009）
1999年，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）成立，中国自此有了真正药物临床试验质量管理规范GCP指导原则。那时，我国肺癌学者紧跟国外潮流，按国际的临床标准做临床试验。大多临床研究都由国外学者设计方案，当时的中国只能照本宣科。在这10年当中我们和外国人学习临床试验怎么做，临床试验方案是外国学者定的，我们只是执行，只是在贡献患者，没有话语权。
弄潮儿（2009-2019）
2009年，振奋人心的IPASS研究发表，这是中国肺癌学者的姓名首次登上了权威N Engl J Med。届时，我国在自身基础上参与国际大型研究设计。在肺癌领域的临床试验中，中国很多学者开始担任研究的领头人和研究委员会成员，我们参加了方案的讨论，最终的试验方案也根据我们的意见做了一些修订，包括对照组的化疗剂量等方面。虽然我们很少有机会做领头人，但是我们有话语权，可以对试验方案提出我们的意见。
领潮儿（2019- ）
在越来越多的研究中我们开始担任领头人。这有两个原因：一是得益于前20年我们临床医生对临床研究的理解积累、贡献和影响；第二个也是得益于中国创新药企业的发展，中国药厂做的药，临床研究中肯定会有中国人做领头人。
中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索（2019-2059）四部曲。
重要历史事件——CTONG成立（2007）
成立于赶潮儿阶段末期，发展于弄潮儿阶段并达到高潮。
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）启动会：2007年第十届全国肺癌大会
踏歌而行-中国胸部肿瘤研究协作组十年发展历程（2007-2017）发布会：2017年第七届中国肿瘤学临床试验发展论坛
CTONG YOUNG成立：2023年第十三届中国肿瘤学临床试验发展论坛
重要历史事件——ECLUNG成立（2019）
成立于领潮儿阶段初期。
长三角肺癌协作组（ECLUNG）启动会：2019年第八届西湖肺癌论坛
迎难而上-长三角肺癌十年发展史（2019-2029）
砥砺前行-长三角肺癌二十年发展史（2019-2039）
踏歌而行-长三角肺癌三十年发展史（2019-2049）
传承发展-长三角肺癌四十年发展史（2019-2059）
ECLUNG YOUNG成立：2021年首届长三角肺癌博士研究论坛
我们的事业：中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索
中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索
长三角肺癌临床试验方面有着非常深厚的历史文化底蕴，回顾历史我们发现中国临床肿瘤领域三大前辈（孙燕，廖美琳，管忠震）中，廖美琳教授是唯一一位专注肺癌的资深大咖，1970年在国内成立首个肺癌化疗专业病房，2004年作为主要研究者代表中国大陆肺癌学界参与首项国际多中心临床研究（INTEREST研究），2003年开始举办首届上海国际肺癌论坛，2012年开始举办首届中瑞国际肺癌论坛，并持续至今，影响力深远。陆舜教授在肺癌临床试验方面有着非常丰富的经验，中国首个、世界第二的肺癌第三代EGFR靶向药物阿美替尼获批上市，这是中国自主研发的第三代EGFR靶向药，打破了晚期肺癌治疗耐药后只能依赖一种进口药的困境；中国自主研发的创新1.1类新药赛沃替尼获中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗MET14号外显子跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，作为在全球范围内的首次获批，赛沃替尼不仅填补了中国此类靶向药的空白，还有望成为首个代表中国走向世界的肺癌靶向创新药物；吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，在临床研究中疗效远超同类产品。陆舜教授和宋正波教授领衔的吡咯替尼临床研究在国际上首次证实HER2扩增晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效显著，为扩展吡咯替尼在HER2扩增晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症做出了历史性贡献，基于以上重大成果陆舜教授荣获2021年第十五届“药明康德生命化学研究奖”。
为了响应“长三角一体化发展规划”，推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。
长三角肺癌青年博士研究团队（长三角肺癌新生代）把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，长三角肺癌新生代结合时代背景特征在未来四十年时间（2019-2059）选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。
“爬雪山”和“过草地”
长三角肺癌邀请函
长三角肺癌基金系列
长三角肺癌与药物临床试验质量管理规范（GCP）的故事
萌芽阶段
中国抗肿瘤新药临床试验开始于1960年，1983、1986和1990年，卫生部就在临床和科研条件较好的医疗机构中，分别指定了三批临床药理基地。
产生阶段
GCP的产生是临床试验发展史上跨时代的大事。1995年，世界卫生组织（WHO）颁布了《世界卫生组织药物临床试验质量管理规范指南》（WHO-GCP），这是目前能够查到的最早明确以GCP命名的文件。从那个时候起，关于临床试验质量管理规范的法规，统称为GCP。
1996年5月，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）颁布的ICH-GCP（E6）得到了世界各国的广泛认可，代表了国际公认的临床试验操作规范标准，也是国际多中心临床试验必须遵循的GCP准则。自此，GCP国际化进程的大幕正式开启。
GCP的产生提高了临床试验操作规范性要求，促使了临床试验的社会化分工，产生了以合同研究组织（CRO）和机构管理组织（SMO）为标志性的商业组织，以及临床研究监查员（CRA）和临床研究协调员（CRC）为标志性的从业人员，从而诞生了临床试验行业。
机构动员试验多方人员共同参与及相互配合，形成了研究人员-临床研究协调员（CRC）-临床研究监查员（CRA）-质控专员-项目管理员反馈整改互动模式，对临床试验产生的大量源数据进行实时质控。
2004年我国参加的第1个TKI国际多中心临床试验INTEREST（2004年4月正式启动，2006年底结束入组）。
中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士；北京协和医院李龙芸教授；广东省人民医院吴一龙教授；上海胸科医院廖美琳教授；复旦大学肿瘤医院蒋国梁教授
Lancet（INTEREST）
LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）
发展阶段
里程碑事件包括： ①国家药监局于1999年成立，建立起一只专业化的药品监管队伍，以及史上最严的数据核查要求“722事件”；
②GCP的颁布与更新，2017年正式加入ICH，从有法可依到国际视野；
③药品上市许可持有人制度（MAH）让新药研发企业大量涌现；
④从十一五开始，国家科技部和卫健委共同参与的“重大新药创制”科技重大专项明确支持医院GCP平台建设，与新药研发的市场属性相比更具社会功能属性；
⑤2021年CDE颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》引发剧烈社会反响，也是一次正本清源的表态。
CheckMate 816是全球首个获得EFS和pCR阳性结果的免疫联合化疗治疗非小细胞肺癌的3期临床试验， 作为CheckMate 816试验的指导委员会成员、中国区PI，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授从设计阶段就参与了该研究。
N Engl J Med（CheckMate 816）
N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）
长三角肺癌协作组
为了响应“长三角一体化发展规划”，推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），简称ECLUNG。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。本协作组是由长三角地区47家具有一定肺部肿瘤诊疗及临床转化研究实力的医疗单位联合组成，是一个研究型、非盈利性学术团体。成立协作组的目的，是通过设计、开展胸部肿瘤研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区胸部肿瘤的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。
长三角肺癌协作组青年专家委员会
长三角肺癌青年专家委员会是长三角地区中青年胸部肿瘤医生交流，学习，分享的重要平台，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士团队，2021年6月改名长三角肺癌协作组青年专家委员会，简称ECLUNG YOUNG。这些中青年胸部肿瘤医生都是长三角地区乃至全国胸部肿瘤领域最为活跃的群体，他们思维敏捷，想法多样，交流直接，易于沟通，紧跟时代，是我国胸部肿瘤界未来的骨干力量。
ECLUNG共识系列
随着ECLUNG青委会推出首部全国专家共识《中国实体瘤NTRK 融合基因临床诊疗专家共识》后，系列国际/全国专家共识/指南陆续推出，并相继在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等国际知名期刊发表。这些为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证学依据，促进长三角地区胸部肿瘤诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高长三角地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。作为长三角地区胸部肿瘤研究最具影响力的新生代组织，ECLUNG青委会把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，ECLUNG新生代结合时代背景在未来四十年时间选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。
中国创新药往事
1.改革开放、实现人才积累：1978年中国改革开放，随后于1980年开始大批中国学子逐步开始走出国门留学美、欧、日等发达国家，经过二十多年的学习基本打下了初步创新人才的基础积累，通过或在海外知名高校求学、或在跨国医药企业任职、或在医药相关组织工作，逐步积淀、厚积薄发；
2.中国入世、实现链接世界：2001年12月11日中国正式加入WTO，中国与世界建立了更加广泛的正式的深度链接，自此中国经济开始实现高速增长，为吸引海外留学人才回国，奠定了一定的经济基础条件及相关社会条件。自2003年开始，包括医药领域在内的诸多行业均有大批海外人才开始逐步回国创业（如加思科王印祥、贝达丁列明、百济神州王晓东、薇诺娜郭振宇等等）。药品研发创新是一个“十年磨一剑”的长期工程，通常需经过十年以上的积累，才能逐步结果；
3.政策破局、实现新药破茧：2015年毕井泉入局药监总局，大任担当，开始大刀阔斧的药审改革，以及至最终实现了《药品管理法》的全面修订，至此，为新药研发创新营造了良好的政策环境，即引来全球资本的加持，新药研发开始进入“百花盛放、百花争艳”新时代。如果把中国的新药研发创新，比作夜空中绽放的一束璀璨烟花，促成她需要三大阶段：原材料的准备阶段、制作过程及成品阶段、甄别合格品及燃放阶段。三个阶段、三大要素，一个不能少、顺序也不能颠倒。
药品是一种特殊商品，需要注册、审批才能上市，企业在注册批准过程中的所有努力，就是药品研发。因此，国家注册审批系列政策就是指挥棒，指引着药品研发。在改革开放40年之际，我们试图梳理医药研发监管的变化历程，通过数据透视政策对研发的影响，完整展现药品研发的发展趋势。回顾改革开放40年间的医药政策，从不完善到比较完善，经历了一个漫长而曲折的过程，我们今天所取得的成就，正是基于历史的积淀。正如国家药监局徐景和副局长所说：“问题是时代的声音，也是变革的动力，研究世界药品监管史，我们就会发现它就是一部问题史。问题史就是变革史，就是成长史，就是进步史”。
改革开放前国家基本没有认识到药品的特殊性，虽然有相关的制度，却并未得以执行。1963年卫生部、化工部、商业部联合下达的《关于药政管理的若干规定(草案)》，是我国第一个关于药品管理的综合性法规，确立了药品新产品的管理原则；1965年卫生部、化工部联合下达了《药品新产品管理暂行办法(草案)》，是我国执行的第一个药品新产品管理办法。
从上述政策的发文单位（卫生部、化工部、商业部、国家科委）可以看出，我国药品的管理工作尚未开成体系，还处于多头管理阶段。不仅如些，这些草案甚至还没来得及贯彻实施，我国就进入了文化大革命阶段。这期间一个个“新药”、“新产品”横空出世，无须临床试验，也无须药政部门审批.....
1978年改革开放，医药行业迎来了全新的发展机会，走向了科学监管的漫漫长路。
这一年国务院批转了卫生部《药政管理条例(试行)》，这是我国第一个真正得以执行的药品管理办法。1979年卫生部、国家医药管理局根据《药政管理条例》的有关规定联合下达了《新药管理办法(试行)》，共16条内容，对新药的分类、科研、临床、鉴定、审批、生产到管理进行了比较全面的规定，我国新药研发开始进入新时期（但这个文件存在较严重的药品审批权问题，地方仍有一定的新药审批权）。
《中华人民共和国药品管理法》于1985年7月1日施行，我国第一次以立法的形式确定了药品管理制度。在此之前，都是采用国务院或政府部门规章制度的形式，这也是我国走向法治社会在医药领域的具体体现。1985年卫生部还根据《药品管理法》颁布了《新药审批办法》，并同步施行。从此，新药的审批管理进入到法制化阶段。
1999年国家药品监督管理局成立，药品批准注册的权限由地方集中到了国家药监局。2002年《药品注册管理办法》出台，全国执行统一标准，医药监管开成了一个相对独立和完善的机构与体系，掀开了医药研发的新篇章，激发了企业的活力。但同时由于对药品注册理解的不成熟、注册监管的宽松，全国药企药品注册热情高涨。根据统计，2005、2006年连续两年药审中心承办的药品注册申请超过2万个，2005年化药和中药的申报均超过1万个受理号。直到2007年的药品注册核查才加强了药品申报资料真实性的核查，并出台了2007年版《药品注册管理办法》来加强监管，才遏制住了企业狂热的“注册热情”，进入了平稳发展阶段。但药物研发的不规范、不真实并没有得到真正解决，同时药品审评审批积压问题严重，影响到了药品创新的积极性。
直到2015年7.22临床试验核查、国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、启动仿制药一致性评价工作等一系列大动作，才拉开医药新政的大幕。伴随2018年加入ICH，我国医药研发开始全面与国际接轨，三年间医药新政在研发领域的进步是根本性的，改变的不只是药品质量本身，而是制药人的观念和理念，革除的是积重难返的诟病。
我国胸部肿瘤临床研究与欧美仍有差距，亟需开创临床研究新领域
近年来，全球越来越多的学者和研究者都加入胸部肿瘤研究的阵营中了，而且中国专家主导的研究越来越多，质量也越来越高。在近几年的国际大型会议如ESMO，AACR，ASCO中我们听到了很多中国声音，我们自己的大会如CSCO会议也取得了出色成绩。
但实事求是地说，中国的临床研究水平仍处于第二方队，与世界先进行列相比还有一定距离，这一点也明显体现在新药的批准数量上，我们远远不及欧美。这其实是与我国的经济发展历程相匹配的，因为我们真正注重并开展创新型的临床研究至今不过十几年。
在经济快速发展的今天，我国亟需开创更多临床研究新领域，为世界经济作出自己的贡献。而在经济领域中，生物制药是非常重要的部分。在欧、美、日等先进的国家地区，生物制药对于经济贡献的重要程度可与大数据、基因芯片、机器人和人工智能相媲美，在中国，生物制药也是一大经济支柱，应该受到广泛关注。
优势得天独厚，中国肿瘤创新药大有可为
我国抗肿瘤新药经历了从无到有、从仿制走向创新的艰难过程。在抗肿瘤新药的创制方面，中国的优势有两个：
一、中国是制造大国。中国的原料生产排在世界前列，一旦成功开发出产品，就可以大规模生产，从而大大降低成本。
二、中国是人口大国。产品销售量越低，研发成本就越高，反之研发成本就会被摊薄。
从市场角度看，我国人口基数庞大，是生物制药企业的绝佳市场，民族制药企业应该融入到世界的大市场中去。从研发角度看，患者基数大，也会加速临床研究的入组。十几年前，我国临床研究做得比较少，质量也较差，西方国家不愿纳入中国患者的数据，而现在中国研究者的水平越来越高，国际大型临床研究都喜欢纳入中国患者，加快入组速度，从而提高新药的上市速度，帮助更多患者。
另外，我国有很多专家从西方学成归国，研究水平很高，也带动着中国研究逐渐趋近世界先进行列。
研发药物不像造自行车，我们造自行车有设计图、有说明书，照做就行，但一个药物的研发凝聚了成千上万个科学家的辛勤劳动，需要从零开始做基础研究找靶点，再针对靶点开发药物，还要有几百上千的患者共同参与做临床研究。前期靶点研究可能花10年，药物开发可能又花10年，每个药物的研发花费可能是十几、二十个亿，但进入临床试验后，最终成功上市率大概只有20-30%。而上市失败药物的研发成本只能由药厂独自承担，这些失败成本必须均摊到成功上市的药物中，否则一个药物的研发失败就足以拖垮整个药厂。
经济发展有自己的规律，药物开发也有自己的规律，开发新药需要投入大量资金，且失败风险比其他行业高出太多，如果利润薄如纸片，企业不可能投入如此高额的研发成本，应让企业留有一部分利润去开发新药。
近10年来，中国抗肿瘤新药经历了从无到有，从仿制（me-too）走向创新（first-in-class）的艰难历程。从1960年开始进行抗肿瘤新药临床试验，至今已有60余年。并且随着抗肿瘤新药研发重点从仿制药转向创新药，中国迎来了令人兴奋的新药创制时代。
中国抗肿瘤药物研发的现状、尚存在的问题和挑战以及应该如何走向更好的创新之路
我国抗肿瘤新药研发取得巨大进步
既往我们国家新药审批制度主要借鉴于美国FDA的成功经验。近些年来，我国新药审评审批速度不断加快，并对许多仿制药进行了等效性探索，淘汰了一批低质产品。如今，原研药物得到国家政策方面的大力支持，因此原研创新将会是未来中国医药最重要的一个发展方向，体现出“中国智造”。此外，除了以药品注册为目的的临床研究之外，我国由研究者发起的各类临床试验（IIT）已开始占有越来越重要的地位，大大提高了新药研发的效率，这也是我们国家的一大特点。为提高药物可及性，我国更是开通了“孤儿药”这类的快速审批通道，也加快了药物审评审批的速度。
肿瘤是一类严重危害国民健康的重大疾病，国家“十四五”发展规划对我国肿瘤防治工作提出了很多具体的要求，如提高5年生存率等。要想达成这些目标，就需要将大量生物医药国产化，提高可及性。而随着新冠疫情的爆发，全世界生物医药的研发不可避免地受到了影响，但由于中国疫情防控成果良好，个人认为我国的新药研发进程不会受到明显影响。此外，虽然欧美国家对我国进行了技术封锁和打压，但这更迫使我国在高新技术尤其是生物医药研发上“异军突起”，在开发研制和生产生物药品方面做出更好的成绩。
因此，我相信我国抗肿瘤创新药物研发取得进步是势不可挡的。
我国新药研发尚存在的问题
第一，在我们国家申请的新药专利数量很多，但是临床转化率比较低。这涉及到政策层面，例如干细胞和免疫细胞领域的新药审批，在我国是按照三甲、三乙、二甲、二乙相关医院等级执行相应的审批权限，这样备案审批的制度大大影响了研发团队进入新的医疗机构开展工作的进度。对于该问题，我们可以借鉴国际上比较先进的做法，可以适当赋予行业协会相关权利进行审批，发挥行业协会的作用。这是政府在整个政策体制上需要做的重要创新改革。
第二，我国特别强调论文与晋升的关系，职称晋升制度限制了生物医药的原始创新。一旦我们把原始创新的相关结果发表成论文，相关专利便得不到很好的保护。如果不发表论文，研究者又无法申请到科研经费，得不到政府基金的支持。这是一个非常大的矛盾。
第三，我国仿制药和创新药、国产药和进口药之间的医保报销比例应该要存在差别，以支持我们国有企业的发展，因为同样的创新在我国非常不容易，需要我们政府对这一方面进行支持。
现在，随着整个国家对于科技成果、人才培养、人才转化等激励政策的出台，我国生物医药的春天正在到来，百花齐放、百家争鸣的气象将更有利于我们国家生物医药的发展。
我国抗肿瘤新药研发如何走向更好的创新之路
我们鼓励原始创新，首先要在国家战略层面上进行政策制定，让资本回归理性。很多资本倾向于引进带有成型初步想法的专家进行短平快的药物开发。资本的这种短视行为很不适合生物医药的研发，如果我们国家对这种短视行为加大限制力度，资本便会回归理性。创新研发的项目在经历临床前期的探索性研究、I期/II期临床试验阶段之后，会面临大量的淘汰，所以资本对10个项目进行天使投资，10个中有1个成功已经算是很高比例了，因此我们要让资本回归理性。
以我为例，我和我的团队既往做了一项研究，将I131标记到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗体的Fab段做成放射偶联物,治疗肝癌的效果非常好。此外，与北京301医院合作的另一项研究中，我们把一个称为CL3的胃肠抗原标记上I131，对食管癌和肠癌原发病灶和转移病灶进行瘤内注射，效果也非常好。当时如果能得到百万水平的资助，就有可能将上述的两个放射标记的抗体由鼠源化逐步开发为人源化。
目前，我们国家原始创新的风气越来越浓，我希望政府要大胆改革，让资本更加理性。
一项高质量的临床研究成功的关键要素
我认为有三个要素。第一，要有一个非常好的临床试验设计。这涉及到很多临床研究的基础或者是同一类药物成功和失败案例的分析。设计里面的一个简单的分组、主要指标和次要指标，甚至一个简单的统计学问题都有可能导致一个研究的失败。所以，研究设计非常重要。
第二，启动的I期、II期、III期临床研究，一定要基于中国现有研究者发起的探索性研究的证据，不能急于进行临床注册，一定要先得出非常可靠的研究数据，这样成功几率会大大提高，这也是促使资本回归理性的一个因素。
第三，任何一项临床研究都需要一个非常优秀的临床研究团队。那么，一个优秀的临床研究团队不能仅仅只看其发表高影响因子临床研究论文的数目，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其实，很多名气不高的医院或者专家，有着足够的病人数量，只要有严格的内部管理再加上申办方的严格监理，也能承担很好的科研任务。我们需要大胆培养新生代的专家，把不起眼的优秀团队发掘利用起来，只要有好的专家和病人资源，便有可能做出好结果。
IIT研究相对于其他研究存在的困难
IIT研究最大的问题是招募受试者存在着巨大风险。一旦出问题，政府不愿意承担主体责任。再者，研究者所在的医院或者单位负责人也不愿意承担责任。这是存在的一个很大的客观问题。
IIT研究涉及到三个重要的因素：第一是资本要投入，要有经费来源。第二是患者的选择，例如患者依从性要好，安全评分相对较好，体能状态较好，基线评估风险要比较小。万一先期入组的患者出现死亡事件，后续招募患者会更加困难。第三是资本限制了IIT研究的发展。如果政府能够支持IIT研究，立法支持一些重点项目或者横向基金，就能够解决IIT研究受限于资本的问题。
回首过去50年肺癌药物治疗的发展，尤其是从2000年开始，靶向治疗和免疫治疗逐渐引领起了主旋律的奏鸣，而我们中国学者，也盛装参与到了这场演出中。
特别是在靶向治疗领域，中国学者抓住了我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突变率高于国际水平这个契机，以此为切入点有力推动了EGFR突变阳性NSCLC患者的临床诊疗发展，使得中国研究从一开始就跟上了全球探索的脚步，且发展到今天，在某些方面已经有了领先的趋势。例如，在针对EGFR TKI的探索中，我们的IPASS研究首次在大规模随机对照研究中确立了吉非替尼在EGFR突变NSCLC一线治疗中的地位，推翻了国外研究的结论。之后，在针对脑转移和辅助治疗的探索中，我国学者也走在了世界的前列。
创新药物改革
2015年是一个特别的年份，在这一年，一扫之前医药领域的沉疴，出台了中国创新药史上最重要的44号文即《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，再到2016年新药定义的改变，2017年6月份正式成为ICH成员，短短三年间的药政改革所带来的监管侧的改变，确实为药企创造了良好的研发环境。
在免疫治疗领域，中国学者抓住了我国药政改革的契机。借助新药审批改革的东风，我们的新药研发进度大大加快，促进了免疫新药临床试验的开展与落地，使得更多的患者获得了生存改善，并产生了一系列全球范围内具有热烈反响的重磅研究，这些成就都值得我们自豪。
