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Dato-DXd联合免疫治疗方案在晚期NSCLC一线治疗中展现出良好的疗效与可控安全性，为一线治疗提供新思路。
TROP2是非小细胞肺癌（NSCLC）领域的重要靶点之一，近年来受到广泛关注。Dato-DXd作为first in class的TROP2 ADC药物，在肺癌中开展了多项临床研究。近期，欧洲肿瘤内科学会靶向抗癌治疗大会（ESMO TAT）上更新了TROPION-Lung04研究队列2和队列4的数据（摘要号：8O）[1]，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期/转移性NSCLC中表现出可耐受的安全性和良好的抗肿瘤活性，这一成果丰富了Dato-DXd联合治疗方案在晚期NSCLC治疗中的循证证据。
值此契机，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属中山医院呼吸科肺癌与呼吸介入亚专科张勇教授深入解读该研究结果并探讨临床治疗最新研究进展，以飨读者。
研究解读
研究背景
TROP2 ADC药物Dato-DXd在III期TROPION-Lung01研究中已证实其在晚期NSCLC后线治疗中具有一定的疗效[2-5]。TROPION-Lung02研究则揭示了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在晚期NSCLC一线治疗中的潜在治疗价值 [6] ，为ADC联合免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗领域的应用提供了探索方向。
TROPION-Lung04研究进一步探索了ADC联合免疫治疗NSCLC的应用前景。2023年世界肺癌大会（WCLC）报告了TROPION-Lung04研究中队列2/4的初步研究结果[7]，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期NSCLC的一线治疗中具有初步疗效及安全性。本次ESMO TAT大会进一步报告了TROPION-Lung04研究中队列2和4的安全性及疗效数据[1]。
研究设计
TROPION-Lung04是一项1b期、多中心、开放标签研究，分为剂量递增/确认和扩展两部分，旨在评估Dato-DXd联合免疫治疗±铂类化疗治疗晚期或转移性NSCLC患者的安全性和耐受性，主要纳入≥18周岁经治或初治的晚期或转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者。本次ESMO TAT大会更新了队列2（Dato-DXd+度伐利尤单抗）和队列4（Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂）接受一线治疗患者的数据。该研究主要终点为安全性和耐受性；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、客观缓解率（ORR）和研究者评估的无进展生存期（PFS）。
图1. TROPION-Lung04研究设计
研究结果
患者基线特征
截至2024年10月24日，队列2和队列4分别有15例和37例患者接受两药（Dato-DXd+度伐利尤单抗）和三药（Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂）的一线治疗；两队列中分别有80.0%和81.1%患者为男性，73.3%和48.6%患者为非鳞状NSCLC，33.3%和43.2%的患者PD-L1表达＜1%。
图2. TROPION-Lung04患者基线特征
安全性数据
两药和三药治疗组中≥3级治疗相关的TEAEs发生率分别为46.7%和62.2%。在两药治疗组中，最常见的≥3级TEAEs（发生率＞15%）为口腔炎（13%）和淀粉酶升高（13%）；在三药治疗组中，最常见的≥3级TEAEs（发生率＞15%）为贫血（24%）和中性粒细胞减少症（24%）。在治疗期间，两药和三药治疗组分别发现2例和3例≥3级的口腔炎，以及各发现1例≥3级药物相关间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，三药组发现1例≥3级的眼表事件。整体来看，安全性可管可控且与既往数据一致。
图3. TROPION-Lung04研究的安全性数据
疗效数据
在疾病控制方面，两药联合组经确认的ORR为53.3%，观察到1例完全缓解（CR）和7例部分缓解（PR）；DCR达86.7%；中位DoR为15.0个月（95%CI 4.5-28.8）。
三药联合组经确认的ORR为56.8%，观察到21例PR，中位DoR为8.8个月（95%CI 5.8-NE），DCR达89.2%；值得注意的是，在非鳞状NSCLC亚组中，经确认的ORR高达66.7%。
在鳞状和非鳞状两种不同的组织学类型以及不同PD-L1表达水平的患者中，两药组与三药组均展现出缓解。
两药组和三药组的中位PFS分别为7.3个月（95%CI 2.0-29.5）和8.7个月（95%CI 5.6-10.1）。
图4. TROPION-Lung04的肿瘤缓解数据
图5. 靶病灶直径总和的最佳百分比变化
图6. TROPION-Lung04研究的PFS数据
研究结论
本次更新的TROPION-Lung04研究数据显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗±卡铂一线治疗晚期或转移性NSCLC表现出良好的抗肿瘤活性，且在不同组织学亚型和PD-L1表达水平的患者中均观察到了肿瘤缓解。整体安全性也与既往报道一致，没有发现新的安全信号。这一结果表明Dato-DXd联合免疫疗法（±化疗方案）在晚期NSCLC一线治疗中展现出积极的信号，有望为未来的治疗探索提供新的思路。期待未来更多更大型的研究进一步挖掘ADC药物联合治疗方案在晚期NSCLC一线治疗中的潜力。
专家点评
崭露头角，Dato-DXd单药在晚期NSCLC二线及后线治疗中取得突破
NSCLC约占所有肺癌病例的85%[8]，近50%的NSCLC患者确诊时已为晚期[9]。当前，靶向治疗和免疫治疗有效补充了既往以化疗为主的晚期NSCLC治疗策略，但晚期患者的预后仍然不容乐观。因此，亟须寻求新的治疗手段。TROP2是晚期NSCLC治疗的重要研究靶点，在64%的肺腺癌和75%的鳞癌中高表达[10,11]，与肿瘤患者的生存期缩短和不良预后紧密相关[12,13]。
Dato-DXd等靶向TROP2的ADC药物在NSCLC的后线治疗中显示出治疗潜力，其中TROPION-Lung01研究是首个在肺癌领域取得主要终点（PFS）阳性的III期临床试验，显示出Dato-DXd在晚期NSCLC的后线治疗中具有潜在获益，且亚组分析发现，非鳞癌患者与伴可靶向基因组改变（AGA）患者接受Dato-DXd治疗PFS获益更佳；在探索性分析中，通过定量连续评分所确定的TROP2膜标准化比率（QCS-NMR）阳性患者接受Dato-DXd治疗可取得更优获益，TROP2 QCS-NMR有望成为首个可用于预测NSCLC患者接受Dato-DXd疗效的计算病理学生物标志物[2-5]。
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲分会（ESMO Asia）公布了TROPION-Lung01研究和TROPION-Lung05两项研究的汇总分析，Dato-DXd在总人群中经BICR评估的ORR为42.7%，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月；值得注意的是，在奥希替尼经治人群中经BICR评估的ORR为44.8%，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.7个月[14]。结果提示，Dato-DXd在EGFR TKI耐药NSCLC患者中取得了一定的疗效，有望破解NSCLC患者在EGFR TKI耐药后所面临的治疗难题。
基于上述研究结果，Dato-DXd近期被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性治疗认定并纳入优先审评，用于治疗经治的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。
潜力初现，Dato-DXd联合免疫在一线治疗中初显疗效，布局多项III期研究
Dato-DXd在晚期NSCLC后线治疗上取得突破的同时，正向一线治疗积极迈进。Ib期TROPION-Lung02研究旨在评估Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类在不伴AGA晚期NSCLC患者中的初步安全性和疗效。研究结果显示，一线治疗人群中，Dato-DXd与帕博利珠单抗联合治疗组的ORR为52%，Dato-DXd+帕博利珠单抗+铂类化疗联合组的ORR为56%，两组的DCR分别为88%和89%[5]。这一研究结果提示，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在晚期NSCLC一线治疗中具有一定的疗效，并且无论PD-L1表达如何，均可观察到疗效获益。
TROPION-Lung04研究更新数据显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗两药和三药方案均展现出良好的疗效，两药组的ORR为53.3%，中位PFS为7.3个月，DCR达86.7%，中位DoR为15.0个月；三药组的ORR为56.8%，中位PFS为8.7个月，DCR为89.2%，中位DoR为8.8个月。这些数据表明，两药和三药方案均可使晚期NSCLC患者获得持久且深度的缓解。亚组分析显示，两药及三药方案在非鳞癌人群中的ORR分别为54.5%和66.7%，在鳞癌人群的ORR分别为50.0%和47.4%，这提示Dato-DXd联合免疫±化疗方案可能在非鳞癌人群中具有更好的疗效[1]。总之，ADC联合免疫±化疗治疗方案可作为晚期NSCLC一线治疗的探索方向，但是，能否在OS上取得显著性获益，超越现有的免疫联合化疗模式，仍有待观察，期待OS结果进一步公布。未来仍需要III期研究来验证TROP2 ADC联合免疫治疗在晚期NSCLC中的确证性获益，同时，如何更精准地筛选出ADC联合免疫治疗的获益人群，也是重要的探索方向。
ADC药物联合免疫治疗的安全性是临床关注的重点之一。从作用机制上看，ADC药物能够通过诱导免疫原性细胞死亡，刺激肿瘤特异性免疫应答，并增加T细胞向肿瘤微环境的浸润，从而与免疫检查点抑制剂发挥协同作用。安全性上，ADC药物和免疫检查点抑制剂的不良反应谱通常并不重叠，这进一步提示了两种药物联合治疗的可行性[15]。现有数据显示，晚期NSCLC一线标准治疗免疫联合化疗方案≥3级不良反应发生率约在60%~72%[16-18]。在TROPION-Lung04研究中，两药和三药队列≥3级治疗相关的治疗后出现的不良事件（TEAEs） 发生率分别为46.7%和62.2%，以及两队列分别仅发现1例≥3级药物相关ILD/非感染性肺炎。这一结果表明Dato-DXd联合免疫疗法（±化疗方案）安全性可管可控，并未出现新的安全信号，从而在安全性方面支持了这一治疗方案在晚期NSCLC一线治疗中的应用潜力。
图7. Dato-DXd在NSCLC领域中III期研究布局
总之，Dato-DXd单药在晚期NSCLC的二线及后线治疗显示出一定的疗效，联合免疫在晚期NSCLC一线治疗中展现出积极的治疗前景。Dato-DXd在肺癌领域进行了全面部署，从后线到前线，从单药到联合，积极推进多项临床研究。目前，正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR等III期临床研究正在评估Dato-DXd联合免疫一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，这些研究结果将为Dato-DXd联合治疗方案在晚期/转移性NSCLC一线治疗中的疗效和安全性提供更有力的证据支持。同时，从目前的研究数据来看，仍有很多未解决的问题，关于TROP2 ADC药物的最佳获益人群，生物标志物探索、联合治疗的疗效和安全性如何进一步平衡等均有待进一步的研究探索。期待未来更多研究证据的积累，为NSCLC临床治疗提供更多参考。
专家简介
张勇 教授
复旦大学附属中山医院呼吸科肺癌与呼吸介入亚专科副主任
中华医学会呼吸分会肺癌青年协作组成员
中国呼吸肿瘤协作组青年委员
中国医师协会呼吸分会研究工作委员会委员
中国医师协会内镜分会呼吸内镜委员会青年委员
中国抗癌协会个管理专委会委员
中国医药生物技术协会基因检测技术分会委员
中国初级卫生保健基金会肺癌生物标志物公益基金会管理委员会委员
中国老年学和老年医学会呼吸分会委员
世界华人肿瘤医师协会青年委员
上海市医学会呼吸分会肺癌学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜委员会委员
上海市抗癌协会内镜分会会员
专业方向肺癌的分子机制和呼吸内镜微创介入治疗
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参考文献：
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